难治性慢性鼻窦炎的发病机制及治疗方案研究进展

李祯

天津市第一医院耳鼻喉科 (天津 300000)

慢性鼻窦炎(Chronic rhino sinusitis，CRS)是儿科临床常见的耳鼻喉科疾病，属于鼻窦黏膜炎症，发病持续时间≥12周，以流脓涕、鼻塞、嗅觉丧失及头痛为主要症状。流行病学调查数据显示，目前，我国CRS发病率在4.8%～9.7%[1]。临床目前常采取功能性鼻内镜手术治疗CRS患者，可有效控制其临床症状，但仍有部分患者症状改善效果不理想[2]。《欧洲鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书(2012)》[3]指出，行手术、鼻用糖皮质激素治疗(1年)、全身用糖皮质激素或抗生素治疗(2个疗程)后，患者症状仍未得到控制，即可称为难治性CRS。2019年，《诊断和治疗指南》[4]提出，难治性CRS的发病机制较为复杂，关于其定义和诊断标准尚无统一标准，仍以手术、药物治疗为主。本研究对难治性CRS的发病机制与治疗方案进行综述，现报道如下。

1 难治性CRS的发病机制

1.1 嗜酸性粒细胞浸润

临床依据CRS的病理类型将其分为CRS伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)与CRS不伴鼻息肉((chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)，病理类型不同，症状表现、免疫病理学表现也存在显著差异。因此，根据CRS的免疫病理学特点对其进行判断，准确鉴别其类型，对于改善患者预后具有积极的意义。临床将CRSwNP划分为5类，分别为嗜酸性粒细胞型、混合型、浆细胞型、中性粒细胞型及淋巴细胞型[5]。其中以嗜酸性粒细胞型患者的症状最为严重，生命质量更差，疾病复发率也更高。该型患者机体中所含嗜酸性粒细胞数量明显升高，杯状细胞明显产生，且合并Th2细胞免疫，其息肉复发率较高。有研究报道显示，该型患者治疗后3年疾病复发率高达99%[6]。

1.2 超抗原诱导

超抗原是诱导CRS复发的一个主要因素[7]。金黄色葡萄球菌肠毒素具有促CD4+、CD8+T细胞激活与繁殖的作用，可分泌出炎性递质和细胞因子，进而激发级联反应，使鼻腔黏膜出现水肿、炎性浸润等症状；超抗原还可影响机体对激素治疗的敏感性，尤其是复发性息肉患者，可提高糖皮质激素抗体的阳性率；据此分析，难治性NRSwNP的发生可能与金黄色葡萄球菌外毒素诱导糖皮质激素抗体有关。

1.3 细菌生物膜的耐药性

细菌生物膜对抗生素、宿主免疫反应的耐药性较高。有研究表明，实施外科手术治疗的CRS患者进行鼻窦黏膜检测时，可检出大量细菌生物膜，其存在对预后评估的价值较高，尤其是多种微生物膜中含金黄色葡萄球菌的生物膜，与疾病严重程度、患者预后均存在密切关联性[8]。

1.4 发生变应性真菌性鼻窦炎

变应性真菌性鼻窦炎(allergic fungal sinusitis，AFS)也是导致难治性CRS形成的重要原因[9]。由于AFS的病情会波及鼻腔，临床也将其称为变应性真菌性鼻-鼻窦炎。受该致病因素的影响，采用常规疗法治疗的效果往往不佳，需通过手术将病变黏膜、真菌病灶、不可逆转变性组织彻底清除，且术后需配合相应的药物治疗，以防止真菌转移或复发。

1.5 纤毛运动功能异常

纤毛运动功能异常主要是指囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)与不动纤毛综合征。CF是一种常染色体隐性遗传病，是导致欧美人群发生难治性CRS的主要病因[10]。由于囊性纤维跨膜转导调节子基因的突变使囊性纤维化。2005年，Wang 等[11]的研究报道指出，CF患者的纤毛不动综合征属于一种染色体隐性遗传性疾病，是由纤毛结构缺陷所导致的，可导致男性患者不育，还可引发慢性支气管炎、支气管扩张、中耳炎及内脏逆位等疾病。临床研究表明，患者出现囊性纤维化后，其慢性鼻窦炎的发病率会相应提高，采用常规用药方案的效果不佳，且治疗周期长[12]。

1.6 其他发病机制

其他发病机制主要包括选择性IgA缺乏症、低丙种球蛋白血症及IgG亚类选择性缺乏症等。免疫系统功能障碍会导致局部免疫环境异常、机体抵抗力下降，易引起难治性CRS，且迁徙不愈。目前，临床主要采取手术、预防性使用抗生素等疗法治疗免疫系统缺陷引起的难治性CRS。此外，胃食管反流性疾病也是导致难治性CRS发生的病因。反流液会刺激黏膜，使鼻黏膜出现水肿现象，并对局部黏膜的纤毛功能产生影响，可采取对症疗法进行治疗。

2 难治性CRS的治疗方案

难治性CRS的治疗难度大，但依然具有较高的治愈率。根据患者的疾病种类、菌谱，找到发病原因，实施针对性治疗，可达到控制感染、减少细菌扩增、减轻炎症的目的。现阶段，临床治疗难治性CRS主要采用药物、手术、免疫治疗3种疗法。

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素是临床治疗CRS患者的常用药物，主要采用雾化吸入、外用鼻喷剂等形式，可有效控制炎症，缓解症状，缩小息肉，并可降低患者的术后复发风险。鼻窦糖皮质激素支架技术是一种新型疗法，为难治性CRS的治疗提供了新思路。该技术治疗优势如下：(1)通过机械支撑原理，使鼻道保持开放，并使中鼻甲和鼻腔外侧壁分离，从而方便窦口开放；(2)在病灶处将携带的药物释放出来，可阻止鼻息肉增生，抑制炎性反应；(3)能有效解决鼻喷激素不能到达中鼻道深部的问题，还可促使患者坚持用药；(4)具有完全降解特性，术后无需二次手术取出支架，可降低患者痛苦[13]。另外，部分难治性CRS患者在采用鼻部用糖皮质激素治疗后，病情仍无明显变化，可在患者知情的情况下，根据其具体病情调整用药方案，指导其采用口服糖皮质激素的方式进行治疗。

2.2 抗生素

目前，大环内酯类药物治疗CRS的临床效果已得到证实[14]，常用的治疗方案为：口服，250 mg/d，治疗周期为12～28周。该方案适用于中性粒细胞反应主导的CRS，不适宜合并嗜酸性粒细胞型的患者。将该方案应用于难治性CRS也能获得一定的疗效；但是，全身性抗生素的使用可导致患者出现腹泻、痉挛、过敏反应、器官毒性等不良反应，并可增加其抗生素耐药性，故在治疗难治性CRS患者时，应尽可能避免局部使用抗生素及抗真菌药物。

2.3 再次手术

对难治性CRS再次行手术治疗的方式不同于CRS，特别是在治疗复发率高的嗜酸性粒细胞型CRS患者时，要以切除炎症组织为治疗原则[15]。手术治疗的目的主要是改善患者鼻腔鼻窦的解剖结构异常，改善其鼻窦的引流与通气功能，及时清除不可逆的病变组织，为后期其他治疗方案的实施提供条件。鉴于此，对难治性CRS患者行手术治疗时，主要采用中鼻甲切除术、Reboot手术及轮廓化手术，以减少鼻腔分泌物，解决鼻塞，降低炎症复发率，并在此基础上重建患者鼻窦的生理功能。其中，Reboot手术可及时清除额窦、蝶窦区域的鼻窦黏膜组织，并进行功能性鼻黏膜再生治疗，改善炎症反应，但目前该手术的规范流程、适应证仍有待证实。

2.4 黏液溶解促排剂

黏液溶解促排剂具有耐受性好、安全性高及不良反应少等优点，在难治性CRS治疗中得到广泛应用。通过使用黏液溶解促排剂，可增强黏膜纤毛活动，并对黏膜组织中的黏液进行稀释，以促使分泌物快速排出，改善鼻腔黏膜环境[16]。

2.5 鼻腔冲洗

鼻腔冲洗是难治性CRS的一种理想疗法，具有使用方便、安全有效、性价比高等优点，在临床得到广泛应用；而且，该疗法不会给患者带来疼痛，治疗依从性较高。临床使用该疗法治疗CRS时，往往需配合其他疗法。不过，采用鼻腔冲洗时使用高渗盐水或等渗盐水，目前尚无统一规范。大多数研究认为，高渗盐水与等渗盐水之间无明显差异，均可改善患者临床症状[17]。需要注意的是，需将盐水浓度控制在3%以内，可减轻患者鼻腔局部疼痛感与不适感。随着鼻腔冲洗方法在临床认可度的提高，冲洗材料及方法也在发生变化；冲洗材料主要包括海水、生理海水、生理盐水、高渗盐水及木糖醇盐水等，冲洗方法则包括手动、脉冲、电动等，且洗鼻瓶、洗鼻壶等工具也日益多样化。宋文芳[18]将80例行鼻内镜术治疗的鼻窦炎患者随机分为对照组与观察组，对照组采用生理盐水冲洗治疗，观察组采用生理盐水联合地塞米松鼻腔冲洗液治疗，结果显示，采用生理盐水联合地塞米松鼻腔冲洗液治疗鼻窦炎可增强疗效，降低炎症因子水平，加速患者康复。

2.6 免疫治疗等个性化治疗措施

针对由免疫缺陷或功能异常引起的难治性CRS，临床常采取免疫疗法治疗[19]。针对变态因素所诱发的患者，应采用免疫干预疗法，抑制Th2反应，辅助治疗CRS。可根据不同的免疫缺陷采取不同的免疫疗法。例如，对于嗜酸性粒细胞增多症患者，可使用白三烯抗体进行免疫治疗；对于免疫细胞缺陷患者，可为其补充相关免疫球蛋白；对于高IgE的难治性CRS患者，可在免疫治疗基础上结合单克隆抗IgE制剂。

3 总结与展望

难治性CRS患者的治疗难度大，临床可通过系统性疗法进行治疗。治疗前，临床应先确定患者的病因，根据其病情开展对症治疗，以达到缓解临床症状、控制感染进程、减轻炎性反应及提高生命质量的目的。最后，临床在为难治性CRS患者选择治疗方案时，可立足于治疗方法的长期疗效、复发率低、安全性高等因素，积极应用新的免疫调节药物，以期切实增强患者疗效。