终末期肝病营养支持的研究现状

马红琳， 杨 婧， 金 秋， 罗 润， 冷 娇， 王 霞

昆明医科大学第二附属医院 消化内科， 昆明 650000

肝脏是人体新陈代谢的中心场所，也是人体最大的消化腺体。终末期肝病患者常常出现门静脉高压、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症。近年来，越来越多的研究[1]表明肝病相关性营养不良也属于其并发症。营养不良在肝硬化患者中发生率高达23%～61%，多以蛋白质能量营养不良常见[2]，终末期肝病患者营养不良的发生率更高，直接影响肝病的预后，因此及时发现肝病患者营养不良，并积极有效地干预非常重要。但目前临床上对肝病患者的营养状况关注、重视不足，准确识别出营养不良人群仍是一大难题，因此本文就终末期肝病营养支持的研究新进展及现状作一综述，旨在为临床诊治提供帮助。

1 终末期肝病营养不良的病因

1.1 摄入减少 饮食摄入减少是终末期肝病营养不良的重要原因[3]。包括胃肠蠕动慢、腹水等产生的早饱感；微量元素缺乏影响食物口感，如缺锌引起食欲不振及味、嗅觉的变化[4]；以及医源性的一些检查要求等均会影响饮食摄入。

1.2 消化吸收不良 终末期肝病患者常常存在门静脉高压性胃肠病，胃肠道黏膜受损及肠道菌群的改变，影响食物的消化吸收。淤胆性肝硬化由于胆汁排出受阻，影响脂肪的消化吸收，严重者甚至出现脂肪泻，同时许多脂溶性维生素也不能被人体吸收，导致相应的缺乏症状，有文献[4]报道，93%的慢性肝病患者存在维生素D缺乏。有研究[5]表明，低水平维生素D是预后不良的一个重要指标，并且与感染发生有关。

1.3 代谢异常

1.3.1 糖代谢异常 肝脏是调节和稳定血糖的重要器官，肝功能受损，糖原的生成及储存减少，糖异生增加，以及胰岛素抵抗的存在，部分患者可出现肝源性糖尿病。一项国外纳入9705例患者的系统评价[6]显示，肝硬化患者中糖尿病的总患病率为31%，其中酒精性肝硬化(27%)、丙型肝炎(32%)、隐源性(51%)，最高的为非酒精性脂肪肝(56%)。此外，终末期肝病患者还会出现空腹低血糖。

1.3.2 蛋白质代谢异常 肝脏是合成血浆蛋白质的主要场所。肝功能障碍，一方面会使血浆蛋白合成减少；另一方面蛋白质的合成速率小于分解速率，加剧了蛋白质的消耗。此外还有氨基酸的代谢失衡，主要表现为芳香族氨基酸的堆积及支链氨基酸的消耗，一定程度上促进了肝性脑病的发生。

1.3.3 脂代谢异常 肝脏合成脂质的能力减低，同时人体以脂肪为能量来源，脂肪的分解代谢加快，甘油、酮体、游离脂肪酸等分解产物的堆积可出现代谢性酸中毒及酮症。

1.3.4 能量代谢异常 终末期肝病患者常常表现为高代谢状态，Müller等[7]的研究表明肝衰竭患者中有18%～30%处于高代谢状态，高代谢会加重营养不良的发生。

2 营养筛查

目前，肝病患者的营养状况可通过一定的工具初步评估，识别出有营养风险的人群进一步进行干预。

2.1 英国皇家自由医院营养优先工具(the royal free hospital-nutritional prioritizing tool,RFH-NPT) RFH-NPT是由英国开发出来的用于肝病患者的营养筛查量表, 欧洲肝病学会发布的慢性肝病的营养临床实践指南[8]和我国发布的《终末期肝病临床营养指南》[9]都推荐其用于筛查肝病患者的营养状况。RFH-NPT通过三个简单的步骤可将患者分为低营养不良风险(0分)、中营养不良风险(1分)和高营养不良风险(2～7分)。RFH-NPT已在欧洲取得很好的成果，Borhofen等[10]研究表明，RFH-NPT用于评估慢性肝病的营养状况可作为评估肝功能恶化和预后的一个独立预测指标。另一项2019年的研究[11]也说明与其他营养筛查工具相比，RFH-NPT筛查营养不良具有准确度、特异度和敏感度高的特点。这与Boulhosa等[12]的研究结果相似。由于国外的肝病很大一部分是因酒精引起，而我国肝病的主要原因是病毒感染，RFH-NPT量表中包含了对患者酒精情况的评估，酒精性肝硬化营养不良的发生率超过病毒性肝硬化[11]，可能一定程度上会影响其在我国的应用。2020年发表的一项在中国开展的前瞻性研究[13]，共纳入155例肝硬化患者，发现RFH-NPT 更容易识别出晚期肝病患者营养不良的风险，RFH-NPT评分是影响患者病死率的独立预测因素，而营养风险筛查 (nutritional risk screening 2002,NRS 2002) 没有得出此结论。我国的另两个类似的研究[14-15]也同样得出RFH-NPT比NRS 2002更适合评估肝硬化的营养状况。目前RFH-NPT在我国及亚洲国家的应用及研究相对较少，未来仍需要更多大样本数据的支持。

2.2 肝病营养不良筛查工具(the liver disease undernutrition screening tool,LDUST) LDUST由表1中的6个主观问题构成，甚至可由患者自己独立完成。在最初的研究[16]中LDUST诊断营养不良的敏感度、特异度及阳性预测价值各为72%、75%、93%，而近年来的一项研究[11]中，LDUST敏感度和特异度为94.9%、58%。另有研究者[17]认为LDUST可用于门诊筛查，住院患者不需营养筛查。由于LDUST仅靠主观指标判断而缺乏客观指标，特别是腹水患者由于体液潴留很大程度上不能反映出体质量的真实情况，阴性预测价值较低，应用受到一定的限制。

表1 营养筛查工具的评估内容

2.3 营养风险筛查(NRS 2002) NRS 2002在临床上应用比较广泛，是目前唯一一个经过循证医学验证的营养评估工具。有研究[18]表明NRS 2002适用于早期肝病的营养筛查，在终末期肝病患者中准确率不高。而Traub等[19]的研究则认为NRS 2002不适合用于筛查肝硬化营养不良患者。虽然国内外的多部指南都推荐其用于营养筛查，但由于终末期肝病常常合并各种并发症，通用的营养筛查工具NRS 2002的应用价值有待商榷。

2.4 格拉茨营养不良筛查(Graz malnutrition screening，GSM) GMS是由格拉茨医科大学开发出来的。有研究[20]认为GMS能有效的筛查肝硬化营养不良的风险，而2020年的研究[19]则认为GMS不适合筛查肝硬化营养不良。GMS量表与RFH-NPT及MNA-SF相比，考虑到了疾病的不同阶段和严重程度，但未考虑到液体潴留的情况，需研究验证其价值。

2.5 迷你营养评估-短形式(mini nutritional assessment-short form,MNA-SF ) MNA-SF是2001年开发出来的在MNA的基础上进行了简化的一种通用营养筛查工具。主要运用于社区、养老院的老年人群的营养筛查。与RFH-NPT相比，MNA-SF的假阴性率仅为17%[19]。最近的一项前瞻性研究[21]表明MNA-SF是最精确的筛选工具，优于RFH-NPT和LDUST。但目前在肝病领域，MNA-SF应用较少。

3 营养评定

对营养筛查中发现存在营养不良风险的人群还需进一步进行营养评定，详细评估患者营养不良的状况，以便进行下一步的营养干预。

3.1 人体成分评定

3.1.1 BMI BMI受体液潴留的影响，应用受限。可以计算干体质量BMI(kg/m2)[9]。干体质量即出现体液潴留之前、穿刺引流之后的体质量或者校正后的体质量(轻度腹水减5%，中度腹水减10%，重度腹水减15%，若存在外周水肿再减5%)。加拿大有研究[22]证明干体质量能准确评估等待肝移植患者的营养状况。

3.1.2 实验室指标 常用的指标如白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、淋巴细胞总数等。医源性补充白蛋白，会影响白蛋白评估的准确性。前白蛋白的半衰期很短，它的变化更容易被临床识别，可作为早期营养不良的预测指标或者治疗后的一个有效的检测指标。肌酐身高指数是指24 h尿肌酐量比相同性别和身高的健康人24 h尿肌酐量，排除了水钠潴留的影响，可以有效的评估患者的营养状况，但对于肾功能异常的患者不适用。实验室指标易受各种因素的影响，临床上不能靠单一指标进行营养评定，常常需要结合多个指标进行综合判断。

3.1.3 肌肉质量的评估 目前许多研究者认为肌肉减少症也是营养不良的一个表现，是目前的一个研究热点。评估肌营养不良的方法包括：(1)上臂围 (arm circumference,AC) 、三头肌皮褶厚度 (triceps skinfold,TSF) 和上臂肌围 (arm muscle circumference,AMC)，操作简单，且不受体液潴留等因素的影响，可客观反映出患者的营养状况，但操作人需要经过专门的训练。TSF正常参考值：男8.3 mm, 女15.3 mm。AMC(AMC=AC-3.14×TSF)正常参考值:男24.8 cm, 女21.0 cm。根据实测和正常的比值判断为正常(>90%)、轻度(80%～90%)、中度(60%～80%)以及重度(<60%)营养不良。2017年的一项相关研究[23]说明TSF是最有效的人体测量参数，与病死率有关。(2)L3骨骼肌指数。通过影像学方法来反映机体的肌肉状况。L3骨骼肌指数能客观的反映患者的肌肉状况，可作为终末期肝病患者病死率的预测指标[24]。目前国内对此的研究较少。

3.1.4 生物电阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)

BIA只需依靠人体成分分析仪即可测量出患者的体脂肪、体内总水份、细胞外水份、体细胞数量等人体指标，与人工测量相比减少了人为因素的影响,2020年日本发表的一项针对所有肝硬化患者的相关研究[25]表明，BIA测得的数据与肝硬化患者的预后有关。BIA 是通过测量不同部位的电阻抗来估计人体的成分，水和电解质高的部位，电阻抗低，而脂肪和肌肉的电阻抗较高，对于电解质紊乱、截肢等患者，有一定的局限性，近年来，由BIA衍生的相位角(PA)能克服BIA的局限性，可靠的识别营养不良。PA≤5.05° 能很好地预测肝硬化肌肉减少症的发生[26]。 2020年发布的一项研究[27]显示PA不受腹水的影响，是肝硬化患者病死率的独立预测因素。但上述研究纳入对象均较少，需进一步验证。

3.1.5 双能X线吸收法 双能X线吸收法是利用X线间接测量出人体的脂肪、骨密度等人体成分，反映出人体的营养状况，但临床上使用费用高、有辐射，在肝病营养评估方面应用较少，多用于诊断骨质疏松和测量骨密度。

3.2 复合型营养评定工具

3.2.1 主观整体评价(subjective global assessment，SGA)量表

SGA是目前应用比较广泛的营养评定工具，主要内容包括近期体质量改变、饮食改变、胃肠道症状、活动能力改变、应激反应、肌肉消耗、TSF、踝部水肿八个方面。研究[28]表明与握力和人体测量进行营养评估相比，SGA可预测肝硬化患者的严重程度和短期生存，而另一项研究[29]认为与L3骨骼肌指数相比，SGA与死亡率无关，预测肝硬化营养不良的效果有限。由于SGA评估内容中客观指标太少，且肝病的发展一般较缓慢，可能会低估患者营养不良的情况。

3.2.2 伦敦皇家自由医院整体评价量表(The Royal Free Hospital-global assessment，RFH-GA) RFH-GA是由英国皇家自由医院形成的改良版的SGA,在SGA的基础上增加了一些客观指标如BMI、AMC和进食变化情况。RFH-GA诊断的严重营养不良,与肝移植术后感染发生、ICU时间、机械通气时间及总住院时间都有相关性，可用于终末期肝病预后判断及肝移植分配参考条件[30]。

4 营养干预

慢性肝病营养不良是预后的独立危险因素，及时有效地进行合理的营养干预对改善患者的预后非常重要。

4.1 能量 我国2017年发布的《慢性肝病患者肠外肠内营养支持与膳食干预专家共识》[31]和《终末期肝病临床营养指南》[9]及2019年欧洲临床营养和代谢学会发布的肝病临床营养指南[32]均推荐，患者每日应供给1.3倍的基础能量消耗，欧洲肝病学会指南[8]推荐摄入能量参照实际体质量但不低于35 Kcal·kg-1·d-1的标准供给。但目前很少有患者能够真正达到此标准。

4.2 三大营养物质

4.2.1 葡萄糖 终末期肝病患者常常存在糖耐量异常、胰岛素抵抗，甚至肝源性糖尿病，出现高血糖状态，甚至葡萄糖转化为脂肪，促进脂肪肝的发生，进一步损害肝脏。此时应该适当减少葡萄糖的摄入，同时加用胰岛素控制血糖，合理的葡萄糖供应能对肝病患者产生益处。推荐限制葡萄糖摄入量<150～180 g/d[33]。《终末期肝病临床营养指南》[9]建议葡萄糖供能占非蛋白能量不低于50%～60%。

4.2.2 蛋白质 推荐每日蛋白质摄入1.2～1.5 g/kg。终末期肝病患者低蛋白血症发生率高，蛋白质供应的原则是保持正氮平衡，确保患者能耐受且不会加重患者肝性脑病的发生风险。对于肝性脑病患者目前在蛋白质的推荐方面存在一定的争议，我国一般认为严重肝性脑病患者应限制或者减少蛋白质的摄入，而欧洲普遍认为肝性脑病患者限制蛋白质是不利的。目前尚有待进一步研究验证其合理性。此外，人体对不同来源的蛋白质耐受不同，奶制和植物蛋白的耐受性较好。植物蛋白含蛋氨酸和半胱氨酸较少，其衍生蛋白鸟氨酸和精氨酸较多，另外植物蛋白还含有较高的纤维成分，可促进氨的代谢，理论上更适合肝性脑病患者，但也可能会导致腹泻、胀气等不适[34]，需综合考虑。

4.2.3 脂肪 脂肪摄入过高可能会导致脂肪肝的发生，加重肝脏的损害。一般建议肝病患者脂肪乳剂占40%～50%，建议终末期肝病患者肠外营养应用结构脂肪乳或中/长链脂肪乳≤1 g·kg-1·d-1[35]。

4.3 支链氨基酸 研究[36]证实支链氨基酸对肝性脑病有良好的治疗作用，欧洲和中国的指南均推荐肝性脑病者补充支链氨基酸。另外，可补充L-鸟氨酸-L-天冬氨酸的口服或静脉制剂预防肝性脑病的发生[37-38]。

4.4 微量元素和维生素 肝病患者应补充微量元素和维生素，如硒、锌、维生素A、维生素D等，甚至可定期检测维生素A、维生素D和锌水平[39]。若合并骨质疏松者须补充钙剂，一项2020年的Meta分析[40]表明1，25-二羟基维生素D3[1，25(OH)]2D3还具有一定的抗纤维化作用。

4.5 改善肠道微生态 肠道微生物通过肠-肝轴最终作用于肝脏， 肠道菌群失调会促进营养不良的发生进一步加重肝病的进展。益生菌、益生素、共生体可对非酒精性脂肪性肝病产生积极影响[41]。2018年的一项Meta分析[42]，涵盖了14项相关的随机对照试验，说明补充益生菌能够降低患者的血氨和内毒素水平，改善轻微肝性脑病的症状，防止显性肝性脑病的发生。临床应用上，多种益生菌联合使用可能比单一益生菌效果更好。目前相关的研究非常多。另外，无麸质饮食也对肠道微生态可产生积极影响[43]，对于终末期肝病患者可适量补充无麸质酪蛋白饮食。粪便微生物移植是改善肠道菌群失调的另一个有效的手段，但目前受技术及费用的影响，临床开展的较少。

4.6 营养补充的途径 可通过少食多餐，夜间加餐的方式增加营养摄入。在患者胃肠道能耐受的情况下首选经口进食，可适当口服营养补充剂，若存在上消化道出血或其他不易经口进食的情况可管饲行肠内营养。其次再考虑肠外营养，但应注意导管相关感染的发生及肝损伤的加重。

5 总结

综上所述，终末期肝病患者营养不良的发生率较高，正确地识别出营养不良人群，及时进行有效的营养干预，对改善肝病患者的预后非常重要。目前由于肝病患者常常存在体液潴留，一定程度上影响了营养评估的准确性，尚未形成一个营养评估的“金标准”，未来还需要更多的研究找到一个更适合肝病的营养评估工具。另一方面，国内关于肝病营养的研究起步总体较晚，临床上对肝病相关营养不良仍缺乏足够的重视，未来需要更多关注这一领域，逐步探索形成一套完备的适合我国人群的肝病营养支持的诊疗和管理方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马红琳负责文章设计并撰写论文；金秋、罗润、冷娇、王霞参与查阅并整理分析文献；杨婧负责指导撰写及修改论文。