静息态功能磁共振成像在抑郁症诊断和治疗领域的应用综述

王曼琳，朱达仁，李 娜，陈旭义*，王振国*

（1.武警后勤学院，天津 300309；2.武警特色医学中心，天津 300162）

0 引言

抑郁症又称抑郁障碍，是一种常见慢性疾病，其特征是持续地感到痛苦和有负性情绪，会对学习、工作和家庭造成影响，并给家人和社会带来严重负担与损失[1]。据“全球疾病负担研究”2019 年研究报告显示，抑郁障碍负担在全球范围内的精神障碍负担中居于首位；在我国所有疾病的负担中抑郁障碍排名第11 位，且成人抑郁障碍终生患病率为6.8%[2]。因此，抑郁症的成因与疗愈机制一直是研究的热点。抑郁症在临床上主要依靠药物治疗，然而约有30%的抑郁症患者使用药物治疗难以见效[3]，并且不同亚型、不同严重程度以及不同伴生症状的抑郁症患者的脑域变化、治疗需求具有广泛的异质性，传统的诊疗方式不足以对病情做出精确判断。

近年来，随着神经影像学技术的发展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术凭借其无辐射及非侵入性的特点，被广泛应用于脑神经科学研究领域[2]。由于fMRI 可以清晰显示任意脑区变化，为抑郁症患者大脑区域异常、常规治疗手段导致的脑域变化、新的治疗手段是否有效等方面的研究提供了客观实证的依据，越来越多的学者将fMRI 应用于抑郁症病理研究和治疗实践中。

静息态功能磁共振成像（resting－state fMRI，rsfMRI）是数据驱动的分析方法，通常分为功能连接（functional collectivity，FC）分析法、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法和低频波动振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析法等[4]。rs－fMRI 反映的是被试在放松状态下的情况，消除了任务态功能磁共振成像（task-state fMRI，ts-fMRI）中被试执行任务状态下个体差异的影响[5]，受到了更多研究人员的青睐。本文对近年来rs-fMRI 在检测抑郁症病情程度和验证抑郁症治疗手段效果中的应用进行综述。

1 rs－fMRI 在抑郁症病情检测方面的应用

抑郁症具有众多亚型和伴生症状，对于治疗的需求也不尽相同。然而抑郁症患者的初期症状较为相似，传统的抑郁症诊断方法在确认抑郁症亚型等方面有很大的局限性，并且无法对抑郁易感人群做出判断。rs－fMRI 可以直观地反映患者脑区情况，在众多使用rs－fMRI 对抑郁症状进行检测的研究中，都得出了不同抑郁程度、不同抑郁亚型及并发症的抑郁患者脑区情况存在一定差异的结论。rs－fMRI 为抑郁症病情检测提供了客观依据，未来有望作为临床诊断标准之一。

1.1 rs-fMRI 对抑郁易感者的判断

有学者认为抑郁症的易感性是受到遗传、人格特质、社会等多个因素影响而形成的一种相对稳定的特质[6]。有研究人员使用rs-fMRI 对抑郁易感者进行了研究，这些研究为抑郁易感者和普通人群的鉴别提供了一定的客观依据。刘光耀等[7]对有重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）家族史的健康个体和无MDD 家族史的健康个体进行对比，发现前者右侧海马和背外侧前额叶的灰质体积更小，同时发现双相障碍患者健康后代左侧海马旁回或海马回的灰质体积更大。此外，易感者和MDD 患者都存在左侧中央前回脑灰质体积异常，这可能与其负性认知方式有关。徐丽丽等[8]的研究发现，相较于普通人，抑郁易感者的左壳核及右前扣带回ReHo 值更高，左舌回、额上回及右颞上回ReHo 值更低。抑郁易感者与普通健康人群在大脑区域方面的不同有助于易感人群的早期区分，这对于开展相关预防工作起到了促进作用。

1.2 rs-fMRI 对抑郁症病情严重程度的判断

抑郁症病情严重程度的判定是医生治疗方式选择和药物使用的重要参考依据，目前主要依靠医生临床经验和自评量表进行病情判定，具有一定的误差，错误的病情判定很有可能会贻误治疗，因此需要一种客观的诊断方式作为病情判定的参考。研究人员使用rs-fMRI 对不同严重程度的抑郁症患者脑区变化进行了对比。

亚临床抑郁症（subclinical depression，ScD）是一种与相对轻微的抑郁状态相关的普发疾病，具有发展为MDD 的高风险。Zhang 等[9]使用rs-fMRI 对ScD受试者和健康对照的脑区进行扫描，并对扫描结果进行ReHo 值和ALFF 方法的分析计算，发现ScD 患者的右侧楔前叶、额叶中回（middle frontal gyrus，MFG）、额叶上回（superior frontal gyrus，SFG）和海马的自发神经活动较健康人发生改变，ScD 受试者的右侧楔前叶和左侧MFG 的ALFF 值和ReHo 值均显著增加。此外，左侧海马和SFG 分别显示ALFF 值降低和ReHo 值增加。这些研究结果对亚临床抑郁症的发现、诊断以及了解其病理机制提供了依据。

闫丽娜等[10]使用rs-fMRI 对不同抑郁严重程度的患者脑区变化进行了探究，发现相较于正常对照者，抑郁症患者在右距状回、右枕中回、左楔叶、双侧额中回、前扣带回、中央后回区域ReHo 值显著降低，在左右壳核、海马、尾状核头、左侧顶上下小叶、左额上回腹侧区域ReHo 值增加，且抑郁程度越重，额叶及扣带回同步一致性活动越低，而楔叶同步一致性活动越强。

经药物治疗收效甚微的抑郁症患者可能会发展为难治性抑郁症（treatment-refractory depression，TRD）。Amiri 等[11]使用rs-fMRI 对TRD 患者脑深部电刺激靶区的功能连接性进行探究，发现TRD 患者的左、右腹侧尾状核（ventral caudate，VCa）、左外侧缰核（lateral habenula，LHb）和左丘脑下脚（inferior thalamic peduncle，ITP）体积显著大于健康对照人员。Hopman 等[12]同样使用rs-fMRI 对TRD 患者进行研究，并对功能连接进行分析，发现TRD 患者的亚扣带回（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）与3 个簇（峰值位置：额极、顶上小叶、枕叶皮质）和左背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）-中央岛盖皮质之间的连接性较差。

以上研究表明，在抑郁症诊断中使用rs-fMRI 能够较为准确地判断病情发展的严重程度，这对于抑郁症的区分治疗以及恢复情况的掌握有很大的帮助。

1.3 rs-fMRI 对双相抑郁症及抑郁症伴生症状的判断

使用rs-fMRI 对患者脑区进行观察，可能有助于更加准确地掌握患者症状情况。

双相抑郁症是指抑郁与躁狂的交替出现，在初期可能只表现出抑郁特征，当诊断仅基于临床症状时很难做出准确诊断，如果当作单相抑郁症治疗的话，很可能会加重病情。关力杰等[13]对单、双相抑郁症症患者以及健康对照进行rs-fMRI 扫描，并对其前扣带回功能连接特征进行对照分析，发现单相抑郁症患者会表现出左侧顶上小叶及顶下小叶ReHo 值增加、左侧前扣带回与左侧三角额下回、左侧顶下缘角回之间及右侧前扣带回与左侧三角额下回之间的连接显著增强；双相抑郁症患者的左侧顶上小叶及顶下小叶ReHo 值保持相对稳定，左侧前扣带回与右侧颞中回连接及右侧前扣带回与左侧中央后回、右侧颞上回、右侧颞中回之间的连接显著减弱[13-14]。袁继香等[15]使用rs-fMRI 观察双相抑郁症患者的ALFF 及FC 变化情况，发现相较于普通人，双相抑郁症患者的右侧小脑脚2 区、右侧额内侧回、左侧胼胝体ALFF 值显著增高，右侧梭状回ALFF 值显著降低；相较于单相抑郁症患者，双相抑郁症患者的左侧中央前回脑区ReHo 值明显增高[14]，在脑域变化中会表现出背外侧右前扣带灰质体积明显增加、双侧背外侧前额叶灰质显著减少，并且右背前脑岛ALFF 值增加、而左侧后岛叶和左顶上小叶ALFF 值降低的特点[16]。这些区域的不同表现对于双相抑郁症患者初期的诊断有很大帮助。

除此之外，当一些症状或疾病与抑郁障碍伴发时，大脑各个区域也会有一些不同表现。张杰等[17]使用rs-fMRI 对伴非自杀性自伤（non-suicidalself-injury，NSSI）行为及不伴NSSI 行为的抑郁症患者的ReHo值进行分析，发现伴NSSI 行为的抑郁症患者在基础状态下执行控制相关脑区（如左壳核、左额上回、左扣带回）ReHo 值降低，如图1 所示。董淑雯等[18]对针对帕金森病伴发抑郁患者的rs-fMRI 研究进行综述，发现伴有抑郁的帕金森病患者的左侧额中回和右侧额下回ReHo 值显著增加，左侧杏仁核和双侧舌回ReHo 值显著降低，并且左侧背侧前扣带皮层ReHo值降低，同时也表现出前额叶、边缘系统、运动皮层、顶枕叶脑区的功能紊乱[19]。Park 等[20]使用rs-fMRI 对卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）患者的功能连接变化进行探究，发现PSD 患者的前脑岛与额上回、额中回和眶额回之间的功能连接相较于没有抑郁症状的卒中后患者有较大差异，并且会随着病情严重程度增强。

图1 rs-fMRI 检测抑郁伴NSSI 组与不伴NSSI 组t 检验结果图[17]

在抑郁症病情诊断中重点对相应大脑区域进行检查或许可以做出更有针对性的治疗方案。抑郁症病情及相应的脑区变化趋势见表1。

表1 不同病情抑郁症患者的脑区变化

2 rs－fMRI 在多种抑郁症治疗手段中的应用

抑郁症主要依靠西药治疗，中医药等传统治疗手段虽然在临床上能够显示出治疗效果，但是在很长一段时间内中医药传统治疗手段都受到疗效和作用方式上的质疑。而无创脑刺激等新兴的抑郁症治疗方法也需要一定的证据证明其有效性。rs-fMRI 可以直观体现出各种药物和治疗手段的作用效果，也可以反映出患者在不同治疗方式下的恢复情况，为各类传统和新兴的治疗手段对抑郁症的疗效提供了客观依据，推动了更加多样、更具有针对性的抑郁症治疗方式的发展。

2.1 rs-fMRI 在西药治疗中的应用

尽管西药治疗伴有一定的副作用并且对一部分患者没有效果，但它依然是目前抑郁症的主要治疗方法。有研究人员使用rs-fMRI 对治疗抑郁症的药物通过影响大脑的哪些区域发挥作用进行了研究。Godlewska 等[21]使用rs-fMRI 对抑郁症患者在使用艾司西酞普兰（escitalopram）进程中的脑域变化进行研究，发现少剂量使用艾司西酞普兰可使杏仁核恢复正常，服用6～8 周以上再检测，除后扣带回与前额叶、后岛叶的连接仍存在明显异常外，大部分脑区激活可以恢复至正常水平[22]。

除了探究药物治疗的作用区域外，rs-fMRI 还可用于探究药物对于不同患者治疗效果不同的原因。Martens 等[23]使用rs-fMRI 对影响抗双相抑郁药物拉莫三嗪（lamotrigine）疗效的潜在因素进行了探索，发现当右颞叶中回的背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、左前叶的默认模式网络（default mode network，DMN）、扩展的感觉运动区域（包括左海马/左杏仁核和左跟骨下皮层/伏隔核）以及左侧额顶叶网络（fronto-parietal network，FPN）与左侧颞下回/枕梭状回/枕外侧皮层静息状态功能连接（resting state functional connectivity，rsFC）减少时，使用拉莫三嗪进行治疗的效果较差。同时Xue 等[24]使用rs-fMRI 对抗抑郁药物治疗（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）中的神经影像学生物标志物进行探究，发现以海马和杏仁核为中心的内隐情绪调节回路可以起到作为预测SSRI治疗早期疗效的生物标志物的作用，以壳核和额上回眶部为中心的情绪和奖赏回路可以预测SNRI 的疗效。

此外，Gao 等[25]使用rs-fMRI 探究了参与抑郁发病机制的吲哚胺2，3-双加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）对抑郁症的影响，以小鼠为被试，采集小鼠脑血氧水平依赖性（brain blood oxygen level dependent，BOLD）信号，发现药物抑制IDO1 活性可减轻抑郁样行为、阻断IDO1 表达可增强小鼠的应激耐受性并降低其抑郁敏感性。

以上研究表明，rs-fMRI 的使用大大地推动了西药治疗抑郁症作用区域的探究，以及更多可能影响抑郁症发生发展的作用物的发现。

2.2 rs-fMRI 在无创脑刺激治疗中的应用

除药物治疗外，无创脑刺激凭借其安全、简便等特点成为近年来兴起的抑郁症物理治疗方法，其中电休克疗法（electroconvulsive therapy，ECT）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulatioin，tDCS）是最常用的治疗方法。使用rs-fMRI可以逐步探究无创脑刺激的最佳靶点，并验证在刺激的每个阶段大脑区域的改变程度以及这些技术对治疗抑郁症的效果。

ECT 是目前使用较多的物理治疗抑郁症的方法，对于TRD 具有较好的治疗效果。由于无麻醉的传统ECT 会引发严重的并发症，改良后的ECT 会使用麻醉药或者肌松剂使患者失去意识后再进行治疗。有多项研究使用rs-fMRI 技术证实了采用ECT治疗后抑郁症患者的脑区各部分会有不同程度的增大。Gryglewski 等[26]对经ECT 治疗后的抑郁症患者进行rs-fMRI 扫描，发现其海马、杏仁核以及颞叶、顶叶和岛叶皮层的厚度会有所增加；Cao 等[27]也在经ECT 治疗后的抑郁症患者的rs-fMRI 扫描中发现，ECT 治疗可以诱导海马的神经发生和突触形成；林虹等[28]同样在使用rs-fMRI 探究ECT 治疗效果的研究中发现，ECT 治疗后抑郁症患者的右侧顶叶中央后回、右侧额叶中央前回、左侧颞叶颞下回和左侧顶叶中央旁小叶灰质体积显著增大。有一些研究也发现大脑区域的改变与电极在治疗中的放置位置有很大关系[26，29]。Qiu 等[30]使用rs-fMRI 对经ECT 治疗前后的抑郁症患者和健康被试进行扫描，发现健康被试和ECT 治疗后抑郁症患者在小脑前叶、梭状回和海马旁回的ALFF 值衰减明显低于ECT 治疗前抑郁症患者的衰减，如图2 所示。但Gbyl 等[31]使用rs-fMRI 对ECT 治疗后6 个月的抑郁症患者进行随访检测，发现ECT 治疗使额叶、颞叶和岛叶皮层增加的厚度又恢复到了基线值。ECT 治疗的效果还具有一定的不确定性，但rs-fMRI 技术的发展对于探究ECT 治疗对于抑郁症患者的作用方式以及后续影响有很大帮助。

图2 rs-fMRI 检测ECT 治疗后被试脑区对比图[30]

rs-fMRI 技术的发展为探究抑郁症患者rTMS 治疗的最佳靶点以及预测脑连接模式提供了帮助[32]。Fitzgerald[33]对使用rs-fMRI 探究rTMS 治疗抑郁症效果的研究进行了综述，发现有一些研究结果表明，在DLPFC 相对较前的刺激部位进行刺激可能会获得最佳的rTMS 治疗效果；同时也有一些研究表明，在DLPFC 中可能前部和后部各有一个有效刺激位点。Hopman 等[12]收集了经rTMS 治疗的TRD 患者的rs-fMRI 数据，进一步证实了DLPFC 和sgACC 之间的功能连接可以作为rTMS 治疗反应的生物标志物。在疗效预测方面，王婷等[34]使用rs-fMRI 对经rTMS 治疗的抑郁症患者进行扫描，并使用功能连接密度（functional connectivity degree，FCD）和ALFF 法对使用rTMS 治疗抑郁症患者的效果进行了研究，发现抑郁症患者在基线状态下的左侧腹外侧前额叶和后扣带回/楔前叶的ALFF 越高、右侧梭状回的FCD越高，使用rTMS 治疗后的抗抑郁效果越好。

相较于经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）而言，tDCS 的操作更为简便。一项使用rsfMRI 观察tDCS 治疗MDD 的研究中发现，MDD 的关键障碍在杏仁核和对负面信息反应的视觉皮质区域内，对双侧前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）进行tDCS 刺激可以获得比单侧刺激更好的治疗效果[35]。rs-fMRI 技术的发展可以进一步探究NBS 各种治疗手段的最优刺激靶点，其对治疗效果及时客观反馈的同时也有助于各类抑郁症NBS 治疗技术的发展。

2.3 rs-fMRI 在中医药传统治疗中的应用

中医药等传统治疗手段在抑郁症的治疗上也取得了很好的临床效果，但是它们的疗效机制和作用方式在很长一段时间内没有得到客观数据的支持，在效果上也存在一定的争议。有研究人员使用rs-fMRI技术对中药等传统治疗方法如何改善抑郁症状进行了实证探究。

董钊扬等[36]对使用rs-fMRI 探究中药治疗抑郁症效应机制的研究进行了综述，发现使用逍遥散治疗后患者左侧眶部额中回、右侧内侧额上回、双侧前扣带回及左侧颞中回脑区ReHo 值增高；使用开心解郁方后患者左侧前额叶下回眶部、左侧顶下小叶、右侧顶叶上边缘回的脑区ALFF 值升高，左侧顶下回梭回、左侧项下小叶、右侧颞中回脑区ReHo 值升高，右侧小脑脑区ReHo 值降低。Feng 等[37]对使用rs-fMRI 探究中医药治疗抑郁症效果的研究进行系统评价，并总结了这个过程中海马神经元的变化机制，发现复方中药、中药及其主要生物活性成分可通过调节神经递质和受体、神经营养因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症因子、自噬和肠道微生物群，促进海马神经发生，从而发挥抗抑郁作用。

针刺疗法同样是一项治疗抑郁症的有效方法。董钊扬等[36]在使用rs-fMRI 研究针刺疗法治疗抑郁症效果的综述中发现，针刺治疗后抑郁症患者内侧前额叶皮质、杏仁核、前扣带回皮质、海马旁回、壳核等功能连接增强，可改善全脑与左侧丘脑功能连接。李克建等[38]使用rs-fMRI 对电针结合抗抑郁类药物治疗原发性抑郁症的疗效进行探究，发现相较于单纯进行药物治疗，使用电针联合药物治疗会使抑郁症患者左侧眶额叶、前扣带回等部位的ALFF 信号得到更多的改善。张一帆等[39]使用rs-fMRI 对使用音乐电针治疗PSD 的患者、使用药物治疗PSD的患者进行分析，发现使用电针配合音乐疗法治疗PSD 的患者与使用药物治疗的患者双侧前额叶白质均升高，2 组间比较无显著性差异。刘研等[40]使用rs-fMRI 观察音乐疗法结合头针对PSD 患者脑功能的影响，发现头针配合音乐疗法能够增强对PSD 的治疗效果，治疗后双侧楔叶、双侧舌回，右侧眶额叶皮质、右侧前扣带回和右侧颞中回ALFF 值增高。陈鹏等[41]使用ALFF 的rs-fMRI 分析法探究火针点刺颅底穴位配合体针治疗帕金森病伴抑郁的治疗机制，发现这种治疗方法可以使双侧顶叶、左侧枕叶的ALFF 值增高，右侧额叶、颞叶、小脑及边缘叶的ALFF 值降低，能够有效改善抑郁症状。rs-fMRI 检验了中国传统治疗手段在治疗抑郁症有效性方面的作用机制，验证了中医药在抑郁症治疗领域的巨大潜力，为验证和开拓抑郁症治疗领域新的思路和方法提供了技术支持。

3 结语

rs-fMRI 作为一种让被检者处于静息状态下获得脑活动功能图的成像技术，排除了rs-fMRI 中由于任务和被检者行动的不同导致的差异，能够更加客观地反映大脑状态和功能连接情况。rs-fMRI 的出现和普及使人们对于大脑结构和功能有了更多了解，增加了对病情复杂多样的抑郁症进行区分和更有针对性治疗的可能性，大大地推动了抑郁症诊断以及治疗手段的发展。

然而，就目前rs－fMRI 在抑郁症的诊断和治疗领域的研究结果来看，尚有一些不足和有待探索之处：（1）虽然rs－fMRI 是在静息状态下进行检测，然而在静息状态下人脑依然存在大量神经元活动[4]，目前的技术还无法排除这部分活动对实验结果造成的影响。（2）不同的研究人员即使使用rs－fMRI 对同一病情的被试进行检测，得到的结论依然不是很稳定，这可能与个体差异和研究方式的不同有关，因此rs－fMRI 技术多数用于实验研究，或是用于病情诊断的辅助手段，无法作为诊断标准进行推广。（3）目前rs－fMRI 设备的使用还比较复杂，这导致了在大多数研究中的样本量不是很大，使用场景和用途也有了很多限制，这也在一定程度上影响了使用rs－fMRI检测不同病情时统一标准的建立。

综上所述，rs-fMRI 的开发及使用在很大程度上推动了抑郁症诊断和治疗的研究进展。在未来的探索研究中，或许可以尝试从提高rs-fMRI 检测的可靠性、研究病情诊断的统一标准、开发更加便携的设备等方面入手，使rs-fMRI 在临床上得到更加广泛的应用。