复方聚乙二醇电解质散（I）致急性症状性癫痫发作1例

余焕香 胡艳芬 徐文云 彭建博 李正富

云南省昭通市第一人民医院药剂科，云南昭通 657000

复方聚乙二醇电解质散剂（I）［polyethylene glycol electrolyte powder（I），PGE（I）］的主要成分是聚乙二醇，它是一个高分子长链聚合物，在肠道内不易被吸收和分解，主要通过氢键结合点固定肠腔内水份，增加粪便含水量和升高肠腔内渗透压，促进肠蠕动而排便。该药的不良反应主要是恶心、呕吐和腹痛[1-5]。本文报道1 例56 岁女性患者，宫颈冷刀锥形切除术+子宫内膜分段诊刮术前服用PGE（I）后发生低钠血症，随后诱发急性症状性癫痫。本文通过对PGE（I）诱发不良反应的监护和处理进行文献分析和总结，以期为其合理使用提供参考。

1 病例资料

1.1 患者基本情况

患者，女，56 岁，身高152cm，体重54kg。因“体检发现宫颈病变3 个月”入院。入院查体：体温36.5℃，心率69 次/min；呼吸频率（respration，RR）18 次/min，收缩压（systolic blood pressure,SBP）/舒张压（diastolic blood pressure，DBP）134/88mmHg（1mmHg=0.133kPa ），血氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）95%，血糖5.5mmol/L。腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。妇科检查：外阴已婚型，阴毛女性分布，大小阴唇对称，阴道通畅，宫颈柱状，光滑，无接触性出血，无举摆痛，子宫前位，质中，稍萎缩，活动可，无压痛，双侧附件区未扪及明显异常。

相关辅助检查：宫颈癌筛查示：人乳头瘤状病毒16 型阳性（human papilloma virus，HPV16+）；液基薄层细胞检测（thinprep cytology test，TCT）：低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），高度不除外低级别鳞状上皮内病变和非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变（a typital squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H）。电子阴道镜检查示：宫颈、阴道镜检查未见明显异常。颈管组织示：①宫颈3 点、9 点LSII，局灶性高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），宫颈上皮内瘤变2 级（cervical intraepithelial neoplasia2，CIN2）；②宫颈6 点LSIL，局灶HSIL（CIN2 级）累及腺体；③宫颈12 点LSIL，局灶可见游离鳞状上皮呈HSIL（CIN2 级）改变；④宫颈管刮出物送检见鳞状上皮呈LSIL 局灶HSIL（CIN2 级）改变；另见少许单层柱状上皮，细胞无异型。外院核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查示：①右侧额叶见一小片状脑软化灶并胶质增生；②双侧半卵圆中心血管周围间隙；③部分空泡蝶鞍；④扫描野慢性双侧上颌窦炎。入院（初步）诊断：①宫颈上皮内肿瘤，Ⅱ级；②H PV16（+）；③慢性萎缩性胃炎；④胃窦血管扩张症；⑤双侧上颌窦炎。

1.2 治疗经过

入院后患者未诉特殊不适，完善术前相关检查。入院第1 日血便常规、尿液分析、葡萄糖、肝肾功能、电解质、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）未见明显异常。计划入院第4 日行宫颈冷刀锥形切除术+子宫内膜分段诊刮术，第3 日为患者开具PGE（Ⅰ）（恒康正清，江西恒康药业有限公司，国药准字H20020031，生产批号：20210714，69.56g/盒），嘱患者下午将药物溶解于3.5L 水中，首次服用1000ml，随后每隔15min 一次服用250ml，直至服完，嘱患者晚餐后禁食。患者于当日15：02 时，遵医嘱开始服药，于当日18：00 时左右服完所有药液。服药过程中，16：30 时左右患者开始出现腹泻，后陆续出现腹泻6 次，23：36 时患者诉头昏眼花、视物模糊、恶心、呕吐；急请急诊科会诊，会诊意见：未见特殊异常。休息后患者诉头昏眼花，视物模糊症状缓解。入院第4 日2：13 时患者诉恶心、呕吐、全身乏力，头昏、眼花等不适，无心慌、心悸、胸闷。立即查看患者：体温36.3℃，心率63 次/min，RR 18 次/min，SBP/DBP 134/88mmHg，血糖6.1mmol/L、神志清楚，一般情况差，颈软，全身浅表淋巴结无肿大，双肺未闻及啰音，心率68 次/min，律齐，未闻及病理性杂音，神志清楚，腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿，阴道无流血。随后予镇吐、补充电解质、补液等对症支持治疗；经积极治疗后患者恶心呕吐、全身乏力症状好转，但仍感头昏、双手颤抖，予抽血查电解质、吸氧等对症支持治疗。急诊床旁心电图示：①窦性心律；②非特异室内传导延迟；③轻度ST 压低；4T 波异常（可能是前壁心肌缺血）；伪差，异常心电图。7：25 时请神经内科医师会诊，查体神志清楚，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，鼻唇沟对称，伸舌居中，可按医生指令完成动作，四肢及全身不自主抖动，双侧Babinski 征阴性，考虑急性应激反应；建议予对症支持治疗，完善头颅CT 检查排外颅内病变。之后患者诉无恶心呕吐，无心慌、胸闷、气喘、全身乏力，无腹痛、腹泻，查体无特殊。9 月6 日3：42 时电解质五项：血清K+：3.26mmol/L↓，血清Na+：123.5mol/L↓，血清Cl-：88.7mol/L↓，血清Ca2+：2.26mol/L，HCO3-：20.3mol/L↓。9：08 时血常规未见明显异常，葡萄糖、C 反应蛋白、肾功四项、电解质五项、心肌四项、心肌损伤标志物示：脑利钠肽前体（brain natriuretic peptide，proBNP）、肌钙蛋白T（troponin T，TnT）未见明显异常，谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）：36U/L↑，肌酸激酶（creatine kinase，CK）：228U/L↑，血尿酸氮（blood urea nitrogen，BUN）：2.08mmol/L↓，葡萄糖（glucose，Glu）：9.33mmol/L↑，肌红蛋白（myoglobin，MYO）：348ng/ml↑，血清K+：3.28mmol/L↓，血清Na+：121.2 mol/L↓，血清Cl-：83.2mol/L↓，血清Ca2+：2.33mol/L，血清HCO3-：16.6mol/L↓。11：52 时患者突然出现意识丧失、双眼上翻、四肢抽搐，神经内科急会诊考虑癫痫发作，建议立即予地西泮（海普，上海旭东海普药业有限公司，国药准字：H31021864，生产批号：AH211101，2ml：10mg，支）10mg，静脉推注；查体：体温35.9℃，心率63 次/min，RR 15 次/min，SBP/DBP 93/57mmHg，SaO289%，一般情况差，昏迷状态，呼之能睁眼，不合作，自主呼吸浅，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，球结膜充血水肿，口唇无发绀，双肺未闻及明显干湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，四肢肌张力稍高，肢端循环稍差，桡动脉搏动稍弱。重症医学科急会诊后，建议转重症医学科继续治疗。转至重症医学科后给予雾化、抗炎、祛痰、3%高渗盐水等对症支持治疗，治疗后患者情况逐渐好转。当日16：50 时血常规中性粒细胞（neutrophils，NEUT）比率：85.21%↑，淋巴细胞（lymphocyte，LYMOH）比率：11.52%↓，嗜酸性细胞（eosinocyte，EO）百分比：0.00%↓、CRP、肝功十项、电解质五项、肾功能三项未见明显异常，总蛋白（total protein，TP）：47.8g/L↓，白蛋白（albumin，ALB）：30.4g/L↓，球蛋白（glubulin，GLO）：17.4g/L↓，血清 K+：3.95mmol/L，血清 Na+：144.0mol/L，血清 Cl-：115.3mol/L，血清Ca2+：1.93mol/L↓，血清HCO3-：19.5mol/L↓。入院第5 日查房患者病情危重，嗜睡状态，面罩吸氧，痰较多，继续给予3%高渗盐水、雾化祛痰等对症处理后患者情况好转。入院第6 日患者神志逐渐清楚，电解质紊乱已纠正，未再抽搐，转回妇科继续治疗。第7 日颅脑CT 后再次请神经内科会诊，考虑癫痫发作；在妇科继续给予补液、补充电解质、营养等对症支持治疗后病情平稳，于入院第11 日平稳出院。

2 讨论

2.1 药物不良反应的相关性分析

参照《药品不良反应因果关系评价结果》进行评定，该例患者用药与不良反应发生的时间顺序合理。患者自身疾病“宫颈上皮内肿瘤，Ⅱ级；人乳头瘤病毒感染：HPV16（+）；慢性萎缩性胃炎；双侧上颌窦炎等均不会导致低钠血症和急性症状性癫痫发作，且患者当时相关检查均不支持感染、呼吸道疾病或中枢神经系统疾病，此外患者在服用PGE（I）前及用药过程中均未使用过其他任何药物，患者服药过程中出现腹泻、恶心、呕吐、全身乏力、头昏、眼花等不适，随后复查电解质发现患者血清钠降低（123.5mmol/L 和121.2mmol/L），经计算该患者的渗透压分别为258mmol/L、239.6mmol/L，均低于280mmol/L；在低钠血症发生后约10h 发生急性症状性癫痫，经3%高渗盐水及其他对症支持处理后情况好转。患者当时的病情危重，已不能再次服用PGE（I），所以判定该患者很可能为服用PGE（I）后所诱发的急性症状性癫痫发作。

2.2 低钠血症与聚乙二醇电解质致低钠血症发生的原因

低钠血症的定义是血清钠水平低于135mmol/L，严重低钠血症的血清钠水平低于125mmol/L；低钠血症发生的主要原因是循环量耗尽、充血性心力衰竭、肝硬化、腹泻、抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌异常综合征、肾上腺功能不全、甲状腺功能减退、妊娠、近期手术、过量饮水、烦渴、毒物、噻嗪类利尿剂、去氨加压素、甘露醇、山梨糖醇、甘氨酸、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平等，此外高龄也可能是导致低钠血症的一个因素[6,7]。低钠血症可导致以神经元活动抑制为特征的脑病，主要表现为恶心、呕吐、头痛、意识模糊、嗜睡、疲劳、烦躁易怒、虚弱、癫痫发作、意识下降和昏迷[6]。目前流行病学数据显示电解质紊乱（尤其是低钠血症）是任何年龄患者急性症状性非热性惊厥的常见原因[6,8]。有文献报道低钠血症的临床表现在很大程度上与中枢神经系统功能障碍有关，且在血清钠浓度下降严重或迅速（数小时内）时更明显，且当血清钠水平接近120mmol/L 时会出现神经系统症状，是癫痫发作的常见原因，通常表现为全身性强直阵挛性发作，主要临床并发症是脑细胞肿胀和突出[9,10]。且低钠血症的神经系统症状与脑水肿的严重程度并存，与急性低钠血症相比，慢性低钠血症引起的神经系统症状表现较轻微，即使血清钠浓度低于125mmol/L，约一半的慢性低钠血症患者也无症状[10,11]。由于电解质紊乱的早期阶段通常与中枢神经系统的形态变化无关，神经系统表现通常是可逆的；然而癫痫发作和电解质紊乱本身可导致结构改变，因此应在脑组织损伤永久化之前识别并治疗潜在的电解质紊乱，所以快速识别和纠正潜在的电解质紊乱对控制癫痫发作和预防永久性脑损伤至关重要[6,9]。

有报道PGE 的总体不良反应发生率较低，每100000 例患者中不到5 例，严重不良反应（adverse reaction,ADR）的总发生率低于1.5/100万[12]。使用PGE 时消耗大量咸味液体，所以该药的耐受性较差；但由于其等渗性，且不易引起电解质紊乱，所以PGE 所致的低钠血症通常是无症状的；除极少数情况下，可能导致急性神经病学-癫痫发作和昏迷[13-15,17-19]。目前尚不完全清楚肠道准备为何会导致低钠血症，理论上认为是精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）分泌过多、肠道准备引起的脱水反应所致[14,16]。过量的AVP 分泌导致肾脏集合管水通道上调，随后更多的水被重新吸收并导致低钠血症[14,20]。Cohen等[21]的研究支持这一理论，该研究发现血清AVP 水平升高与肠道准备后的低钠血症有关。此外其他研究还发现AVP 可导致绝经期妇女出现低钠血症，更年期妇女更易发生低钠血症和体液转移，这种情况被认为与雌激素和孕激素的下丘脑反馈有关，通过增加AVP 的分泌所致[14,22]。低钠血症的病理生理学被认为是AVP 过度释放的后遗症，此外液体摄入量和摄入速度及伴随的低溶质摄入是患者发生临床相关低钠血症的重要危险因素[17]。

2.3 不良反应的处理

缓慢增加血钠浓度可明显减轻低钠血症所致脑水肿和癫痫发作[21]，在纠正电解质异常后的几天内神经功能会有所改善，尤其是老年患者[22]。低钠血症治疗常予3%高渗盐水以迅速减少脑容量和颅内压，血清钠浓度增至120～125mmol/L 是低钠血症的治疗目标。值得注意的是，高渗盐溶液对低钠血症的积极治疗可能会导致大脑萎缩，渗透性脱髓鞘病综合征，并表现出严重的神经系统症状，如四肢瘫痪、假性球麻痹、昏迷甚至死亡[6,8-9,25]。因此，血钠浓度应以0.5mmol/（L·h）的速率进行校正，年轻患者中发现更高的校正速率1～2mmol/（L·h）有导致呼吸停止、严重神经系统后遗症和死亡风险，但在儿童患者中耐受性良好[23,26,27]。

2.4 不良反应的预防

使用PGE（I）时，对有绝对禁忌证的患者如消化道梗阻或穿孔、肠梗阻或胃潴留、重度活动期炎症性肠病或中毒性巨结肠、意识障碍、对其中药物成分过敏、无自主吞咽、回肠造口术后应禁止使用，对有相对禁忌证的患者如慢性肾脏疾病、血液透析、腹膜透析、肾移植者、充血性心力衰竭、肝硬化合并或不合并腹水患者、服用某些特定药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、非甾体抗炎药的基础上增加诱导抗利尿激素分泌异常的药物）等，应密切监测用药反应；其他特殊疾病如严重溃疡性结肠炎患者、肠道狭窄或便秘等肠内容物潴留患者、冠心病和陈旧性心肌梗死或肾功能障碍患者应慎用肠道清洁剂；此外在肠道准备前，患者膳食中应含有充足的盐和蛋白质[14,28～31]，《中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南》指出术前应予低渣/低纤维饮食，饮食限制一般不超过24h，用药过程中应及时监测患者肝肾功能及电解质[28～31]。

综上所述，PGE（I）是肠镜检查和其他术前肠道清洁准备的常用药物之一，该药不良反应少，且不易引起电解质紊乱；但老年患者（>65 岁）、患有基础疾病和（或）服用易致电解质紊乱药物等均是PGE（I）所致低钠血症的危险因素，因此使用PGE（I）前应熟知患者病史，摄入前应充分补充含电解质溶液，用药过程中和用药后及时监测患者血清电解质，以预防不良反应的发生。