卵巢癌多次复发后靶向治疗1例

项小容，李清丽，赵霞，林小娟

1 病例报告

患者，女，49岁，因尿频、下腹坠痛半年，于2016年7月26日入四川大学华西第二医院治疗。患者在入院前半年出现尿频、下腹隐痛不适，伴肛门坠胀感，未予重视。入院前一周症状加重行超声检查提示右附件区查见直径约5 cm囊实性占位，盆底腹膜查见3.1 cm×0.9 cm×1.6 cm弱回声，盆腹腔积液。肿瘤标志物：CA125 2 306.7 U/mL。患者既往史无特殊。平素月经规律，周期30 d，经期4 d，G3P1A2，顺产1次。入院查体：子宫约2+月孕大；左附件增厚，未扪及明显包块；右附件区扪及直径6 cm包块，质硬，固定。腹盆部CT示：双附件区囊实性占位，形态不规则，右侧约6.0 cm×3.2 cm，左侧约3.7 cm×2.9 cm；膀胱子宫陷凹、子宫直肠陷凹、右侧结肠旁沟及大网膜多个结节灶，腹膜增厚；右侧闭孔淋巴结增大。胸部CT未见异常。入院诊断：盆腹腔包块待诊：卵巢恶性肿瘤？于2016年7月28日行腹腔镜组织活检+经腹全子宫切除+双侧卵巢输卵管切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除+阑尾切除+缩瘤术。术中见：腹水约150 mL，双侧卵巢均增大，形态不规则，表面均见灰白色结节，左侧输卵管、大网膜、小肠表面、阑尾表面、膀胱子宫陷凹、子宫直肠陷凹、右侧结肠旁沟均散在小结节，术毕无肉眼残留肿瘤。术中冰冻示：小肠表面结节查见低分化癌。术后石蜡病理示：双侧卵巢高级别浆液性腺癌，癌广泛转移至双侧输卵管、双侧盆侧壁手术切缘、子宫肌壁、阑尾及大网膜，癌转移至左、右闭孔淋巴结。术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌ⅢB期。予卡铂+紫杉醇方案化疗8次。化疗结束后8个月(2017年9月17日)CA125下降至最低值 6 U/mL，化疗结束后19个月(2018年8月28日)CA125上升至287.2 U/mL，CT示：双侧胸腔积液，左侧胸膜稍增厚。遂行“胸腔镜检查术”，取右侧胸壁近膈肌处组织，病理示：破碎挤压变形的核异质细胞团，不排除肿瘤转移。考虑卵巢癌第1次复发，系铂敏感复发，予卡铂+紫杉醇方案化疗5次，达到完全缓解。化疗结束后8个月(2019年7月19日)复查CA125 113.6 U/mL，PET/CT示：右侧胸膜多处结节影，FDG代谢异常活跃，考虑胸膜肿瘤转移。行胸腔穿刺术放胸水1 800 mL，病理回示：胸水查见腺癌细胞。考虑卵巢癌第2次复发，予吉西他滨+卡铂静滴+顺铂胸腔灌注化疗第1～2次后，胸水明显减少；后以吉西他滨+卡铂方案化疗4次，复查CT示：双侧胸膜增厚，达到部分缓解。末次化疗后5+月(2020年8月11日)，CT示：双侧胸膜增厚，其中右侧胸膜呈不规则增厚、强化；左侧心膈角淋巴结增大约1.8 cm×1.7 cm，强化不均匀，CA125 285.8 U/mL，考虑第3次复发。基因检测BRCA1(+)，进入一项PARP抑制剂治疗晚期复发性上皮性卵巢癌的临床试验，予PARP抑制剂200 mg qd口服治疗共五周期。第二周期后复查CT示左侧心膈角淋巴结较前缩小。五周期后CA125降至21.7 U/mL，耐受性良好，恶心CTCAE5.0(I级)、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、肌酐升高CTCAE5.0(I级)。超声示：右侧胸腔深约6.0 cm液性暗区，行胸穿引流出淡血性胸水约100 mL，病理示：胸水查见腺癌细胞。考虑肿瘤进展，遂退出临床试验，予紫杉醇+奥沙利铂+贝伐珠单抗化疗第1至第3次，异环磷酰胺+奈达铂+贝伐珠单抗化疗第4至第7次，CA125升至161.5 U/mL，见图1，彩插1。复查CT：与上次旧片比较，右侧胸膜部份较前明显增厚、结节状斑片状强化，右侧胸腔积液较前增多。患者复发情况详见表1。考虑疾病进展，现进入一项新剂型化疗药物治疗晚期实体瘤患者的临床试验，予新剂型化疗药物100 mg/m2Q3W静滴化疗，已用4周期，患者疾病稳定，无明显毒副反应。

表1 患者卵巢癌3次复发情况

2 讨论

上皮性卵巢癌约占卵巢恶性肿瘤的90%，即使是进行了满意的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类加紫杉醇的联合化疗规范化治疗的患者，仍有70%在2年内复发[1]，在多次复发后患者最终对化疗药物产生耐药。如何正确处理复发性卵巢癌成为临床治疗的难点。为了降低其高复发率和耐药率，近年来分子靶向药物的基础研究及临床应用迅速发展，为卵巢癌的治疗提供了新的策略。

贝伐单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌的Ⅲ期临床研究结论显示，不论是铂敏感复发还是铂耐药复发，贝伐单抗联合化疗均可延长无进展生存期[2-4]，其引起的不良反应主要包括高血压、出血、蛋白尿等，使用时需充分掌握适应证、评估风险及严密监测。

近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗方案已完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的推荐方案之一，最近研究显示，对于二线或三线治疗后的携带BRCA基因突变的卵巢癌患者，不管是铂敏感复发还是铂耐药复发，均可能从PARP抑制剂单药治疗中获益[5-7]。本例患者初次复发为铂敏感复发，胸腔镜检查提示胸膜多灶转移，经过多学科联合会诊，认为手术难以切净转移病灶，故未能进行手术，也为后续多次复发埋下隐患。随着复发线数增多，无铂间期逐渐缩短，演变成为铂耐药复发，治疗难度高，患者预后差。本例患者在第3次铂耐药复发后，进入PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的临床试验，口服PARP抑制剂作为治疗方案，通过门诊随访，CA125水平下降，疾病有所缓解，无明显不良反应。靶向药物的使用、药物临床试验的纳入可能会为晚期、多线复发及耐药难治患者带来生存获益，不失为一种适宜的选择。

现代治疗理念已将卵巢癌视为一种慢性病，对于患者的治疗，临床医生必定会面临着多次复发后用药的选择问题，也是难点问题。如今，尽管分子靶向药物用于治疗复发性卵巢癌的研究很多，但依然存在不少的问题和争议，在临床实践中应综合考虑，并掌握好指征个体化选择用药。