中老年体检人群颈动脉易损斑块的影响因素及列线图模型的建立

张代义，吴琼，李桢允，严苏，浦剑虹*

(1苏州大学附属第一医院健康管理中心，江苏 苏州 215006；2泰州市人民医院老年医学科，江苏 泰州 225300)

脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，具有发病率、致残率、死亡率及复发率高的特点。近年来，我国居民脑卒中的发病率呈不断上升趋势[1]。相对于其他类型的脑卒中而言,颈动脉及颅内动脉粥样硬化引起的脑梗死是脑卒中患病率最高的一种类型[2，3]。而不稳定的颈动脉易损斑块相比斑块造成的狭窄是更危险的因素[4]。研究显示年龄是颈动脉易损斑块的独立危险因素，随着年龄增长,颈动脉粥样硬化斑块不稳定性明显增加[5]。相比50岁以下，50岁以上居民颈动脉斑块形成率及中重度狭窄率更高[6]。因此，本研究旨在探索中老年体检人群颈动脉易损斑块形成的影响因素并建立预测模型，为人群中大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的预防提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为横断面研究，选取2021年9月至12月于苏州大学附属第一医院健康管理中心进行颈部血管彩色多普勒超声检查的体检者为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥50岁；(2)参加体检并完成内外科门诊问诊、常规检查、实验室检查和影像学检查；(3)上述检查结果资料完整。排除标准：(1)严重肝、肾功能障碍；(2)体质量指数(body mass index，BMI)、生化检查等重要数据缺失或记录错误导致与实际情况不符的体检者。最终纳入研究对象1 612例，其中男性1 161例，女性451例；平均年龄(63.38±7.78)岁。根据颈部血管彩色多普勒超声检查结果分为易损斑块组(287例)，非易损斑块组(1 325例)。本研究经过医院伦理委员会审核批准[(2022)伦研批第395号)]。

1.2 方法

1.2.1 一般检查及实验室检查 所有体检者均禁食8 h以上，于清晨参加体检，包括询问高血压、糖尿病等相关病史，测量身高、体质量，并计算BMI，分别抽取肘静脉血3～5 ml用于测定血常规及生化指标。

1.2.2 颈部血管超声检查方法 检查仪器为GE LOGIQ e7/8彩色多普勒超声诊断仪,参数设置为线阵探头频率9～3 MHz、凸阵探头5～2 MHz。患者取仰卧位，头后仰稍偏向检查侧对侧,分别沿颈动脉走行自近心端至远心端扫查双侧颈总动脉、颈动脉分叉、颈内动脉颅外段及椎动脉，测量颈动脉的内-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)、内径，观察有无斑块，并记录斑块的大小、表面形态及内部回声。

1.2.3 判断标准 斑块的界定[7]为当IMT≥1.5 mm，凸出于血管腔内，或局限性内膜增厚高于周边IMT的50%。易损斑块为低回声及不均质回声斑块(内部见大的极低回声即“脂核”，形态不规则，纤维帽薄且不完整)、溃疡型斑块(表面缺损或内见血流信号)；非易损斑块为硬斑或扁平斑(内部回声均匀，形态规则，表面光滑，纤维帽完整)。

1.3 观察指标

本研究通过回顾颈动脉易损斑块相关的医学指南、系统综述、预测模型类文献及咨询专家意见等决定观察22个因素，主要包括常规项目：年龄、性别、是否有高血压病史、糖尿病病史及BMI；血常规：中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数(platelet，PLT)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)等；生化指标：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、肌酐(creatinine，CRE)、尿酸(uric acid，UA)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸氨基转移酶(alanine amino-transferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartic acid aminotransferase，AST)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者的临床资料比较

与非易损斑块组比较，易损斑块组患者年龄更大,男性、高血压及糖尿病史占比更高，差异均有统计学意义(均P<0.05);易损斑块组患者中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、FPG、CRE较非易损斑块组患者升高，易损斑块组患者PLT、PLR、ALB、TC、LDL-C较非易损斑块组患者降低，差异均有统计学意义(均P<0.05；表1)。

表1 易损斑块及非易损斑块患者临床资料比较

2.2 多因素logistic回归分析颈动脉易损斑块的独立危险因素

将表1中筛选的单因素和其他潜在影响因素作为协变量，以是否出现颈动脉易损斑块作为因变量进行二元logistic回归分析，结果显示：年龄、高血压史、糖尿病史、空腹血糖及NLR是颈动脉易损斑块的危险因素(P<0.05；表2)。考虑到空腹血糖易受饮食、情绪及睡眠等多种因素影响常不稳定，本研究最终将年龄、高血压、糖尿病及NLR作为预测因子纳入模型。

表2 中老年体检人群颈动脉易损斑块的logistic回归分析

2.3 预测模型的构建以及列线图的展示

上述结果显示中老年体检人群颈动脉易损斑块的影响因素为：年龄、高血压病、糖尿病及NLR，以此构建回归方程为：Logit(P)=-8.097+0.097×X1+0.631×X2+1.104×X3+0.274×X4，其中X1=年龄，X2=高血压病，X3=糖尿病，X4=NLR。并绘制列线图，详见图1。列线图的使用方法：根据列线图每个预测因子的赋值情况，即年龄及NLR为定量资料为具体的数值，高血压及糖尿病为定性资料为1=有，0=无，各预测因子对应到“Point”轴上可以得到相应的分数，将分数加起来的合计分数对应到“Total Points”便可得出个体颈动脉易损斑块发生的概率。

图1 中老年体检人群颈动脉易损斑块预测模型列线图Figure 1 Column diagram of prediction model of vulnerable carotid plaques in middle-aged and elderly physical examination populationBP: blood pressure; DM: diabetes mellitus; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio.

2.4 验证列线图模型对易损斑块的预测能力

为进一步验证列线图模型的临床预测能力，我们首先利用ROC曲线，评估基于列线图模型获得的每位患者的总分数与易损斑块发生的关系。结果发现，基于列线图模型的总分数可以有效地预测易损斑块的发生(AUC=0.781，95%CI0.752～0.809；图2)。校准曲线分析显示校准曲线与预测概率和实际概率完全相等的理想曲线之间具有良好的一致性(图3)。此外，预测模型内部验证得到的C检验参数为0.778，校准曲线显示，模型一致性较好(图4)。

图3 中老年体检人群颈动脉易损斑块预测模型的校准曲线Figure 3 Calibration curve of carotid vulnerable plaque prediction model in middle-aged and elderly physical examination population

图4 中老年体检人群颈动脉易损斑块预测模型的内部校准图Figure 4 Internal calibration diagram of carotid vulnerable plaque prediction model in middle-aged and elderly physical examination population

3 讨 论

目前颈动脉粥样硬化及斑块的检查已成为研究大血管病变的窗口，相对于颈动脉狭窄，颈动脉易损斑块被认为更易导致缺血性卒中的发生[8]，并且与缺血性卒中的预后密切相关。因此，如果能在卒中发生的前期或早期对颈动脉易损斑块进行预测，将对脑卒中的预防及控制病情的进展具有重要意义。

研究表明，高血压史、糖尿病史为脑卒中患者颈动脉易损斑块发生的独立危险因素[9,10]。女性、高HDL-C是颈动脉斑块及易损斑块形成的保护因素[11]。

高峰等[12]研究表明，年龄>60岁是颈动脉易损斑块形成的危险因素。本研究通过单因素分析显示，与非易损斑块组比较，易损斑块组患者年龄更大，男性、高血压史及糖尿病史占比更大，多因素logistic回归分析进一步证实年龄、高血压史、糖尿病史为颈动脉易损斑块发生的独立危险因素，与上述研究结果基本一致。

研究表明，颈动脉易损斑块发生的主要原因是斑块内新生血管的形成[13]。斑块内新生血管通常为仅由内皮细胞组成的管道，周围无支撑结构及基底膜，斑块容易破裂、出血;且新生血管可能是炎症细胞和脂质成分进入斑块的通路。中性粒细胞是斑块内主要的炎症细胞，是炎症反应的关键因素。一方面，中性粒细胞可以通过增加巨噬细胞募集，并与抗原提呈细胞相互作用来加强炎症反应。另一方面，中性粒细胞通过分泌炎症介质参与急性组织损伤。例如，中性粒细胞通过蛋白水解酶释放花生四烯酸衍生物和超氧自由基，使形成的斑块更加脆弱。淋巴细胞凋亡进一步增加动脉硬化，淋巴细胞与颈动脉易损斑块呈负相关[14]。本研究结果发现易损斑块组患者中性粒细胞计数、NLR较非易损斑块组患者升高，多因素logistic回归分析进一步证实NLR为预测颈动脉易损斑块发生的独立危险因素，与张娟等[15]研究结果一致。研究表明，斑块不稳定性的风险随着NLR的增加而增加[16]。NLR是反映人体炎症状态以及炎症激活因子和调节因子之间平衡的生物标志物[17]。因此，NLR相对于单独研究中性粒细胞及淋巴细胞意义更大。

本研究中易损斑块组总胆固醇及LDL-C较非易损斑块组偏低，与既往研究结果相反[15]。可能原因为本研究的研究对象为健康体检无症状人群，并不处于急性卒中发病期，临床患者多因血脂偏高而导致斑块易损诱发卒中，而体检者一经发现颈动脉易损斑块，本中心便会将其纳入重要异常结果来进行管理，告知卒中风险并建议减少胆固醇摄入以及使用他汀类降脂药，从而降低了总胆固醇和LDL-C水平。

血糖水平升高可引起人体大血管壁发生慢性炎症改变，高糖诱发的氧化应激反应可加速动脉粥样硬化进程[18，19]。本研究经过多因素logistic回归分析建立的颈动脉易损斑块预测模型中去除了容易受饮食、情绪等因素影响的空腹血糖，纳入了比较客观的年龄、高血压、糖尿病病史以及NLR。经过内部验证，此列线图模型得出的预测结果与实际观察值有较好的一致性，且ROC曲线证实此模型有较高的诊断价值。本研究所构建的预测模型将复杂的回归方程进行可视化处理，可以更加简单有效地对患者发生颈动脉易损斑块风险进行个体化预测。

综上，本研究通过对颈动脉易损斑块临床相关指标的分析，得出了颈动脉易损斑块的独立危险因素，并构建了颈动脉易损斑块的列线图预测模型，该预测模型预测能力和区分能力较好。但本研究也存在样本量较小，未对模型进行外部验证等缺点，在后期可以通过大样本的多中心的前瞻性研究进一步验证此模型的有效性，从而更加精准地进行脑卒中危险分层和风险评估，更有效地识别、管理和干预脑卒中的危险人群。