认知障碍患者认知功能与泪液分泌的相关性

梁骊，杨华，范雪怡，钱海蓉*

(1安徽医科大学第五临床医学院海军临床学院，合肥 230032；2解放军总医院第六医学中心神经内科，北京 100048)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是最常见的痴呆类型，严重影响患者的日常生活、工作和社会交往能力，占所有痴呆的50%～70%[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于认知正常和AD的中间阶段，患者有记忆力或其他认知功能减退，但不影响日常生活能力，具有向AD转归的高可能性。中国≥60岁人群痴呆患病率约为6.0%，MCI患病率约为15.5%[2]，早期诊断和干预对痴呆的防治至关重要。包括AD在内的神经退行性疾病患者存在泪液分泌功能障碍[3]，提示泪液分泌减少有助于早期识别认知障碍。本研究通过对泪液分泌及认知功能的评估，探讨两者的相关性，以期为临床诊断提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2021年6月至2022年6月于解放军总医院第六医学中心神经内科收治的213例患者为研究对象，其中AD组71例、MCI组75例、对照组67例。纳入标准：(1)年龄≥45岁；(2)AD及MCI临床诊断根据美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA)标准[4]及国际工作组(International Working Group,IWG)IWG-MCI标准[5]；(3)对照组认知功能正常，无神经系统疾病史。排除标准：(1)有眼科疾病或眼科手术史；(2)长期使用抗细菌、抗病毒、抗炎(激素或非甾体抗炎药)、降眼压、人工泪液等滴眼液；(3)1年内隐形眼镜佩戴史；(4)双眼Schirmer试验结果相差>5 mm；(5)其他可能影响认知功能及泪液分泌的疾病如糖尿病、甲状腺疾病、风湿免疫系统疾病、精神障碍，除AD、MCI外其他神经系统疾病等。本研究获得医学伦理委员会批准，患者及家属对研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 认知功能评估

应用简易智能状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)评估认知功能。

1.3 泪液分泌检测(Schirmer试验)

使用泪液分泌检测滤纸，在反折线处将滤纸反折后，置于被检者下穹隆中外1/3交界处，闭眼5 min后取出，记录滤纸湿润长度，取两眼的平均值。正常值为10～15 mm/5 min,<10 mm/5 min为低分泌。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者一般资料与认知评定情况比较

共纳入213例患者。AD组：男性32例，女性39例；年龄57～85(68.58±6.76)岁；MCI组：男性38例，女性37例；年龄50～88(67.31±9.05)岁；对照组：男性31例，女性36例；年龄49～83(65.63±7.78)岁。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；MMSE评分及MoCA评分比较，差异有统计学意义(P<0.01；表1)。

表1 3组患者一般资料与认知评定情况比较

2.2 3组患者泪液分泌结果比较

AD组、MCI组与对照组Schirmer试验结果比较，差异均有统计学意义[(7.34±5.03)和(16.56±8.06)mm、(9.36±6.70)和(16.56±8.06)mm；P<0.01]；AD组与MCI组比较，差异无统计学意义(P=0.076)。

2.3 Schirmer试验与认知量表的相关性分析

Pearson线性相关分析结果显示，Schirmer试验与MMSE评分呈正相关(r=0.304，P<0.001)；Spearman秩相关分析结果显示，Schirmer试验与MoCA评分呈正相关(r=0.391，P<0.001)。Schirmer试验与MoCA评分中的视空间与执行功能(r=0.313，P<0.001)、命名(r=0.304，P<0.001)、注意(r=0.209，P=0.003)、语言(r=0.225，P=0.001)、抽象(r=0.224，P=0.001)、延迟记忆(r=0.341，P<0.001)及定向(r=0.309，P<0.001)均呈正相关。

2.4 ROC曲线分析Schirmer试验对AD、MCI的诊断价值

AD组：ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.818(P<0.001)，灵敏度为77.46%，特异度为70.15%，约登指数为0.4761，截断值8 mm(图1A)。

MCI组：AUC为0.753(P<0.001)，灵敏度为83.10%，特异度为59.40%，约登指数为0.4252，截断值13 mm(图1B)。

图1 Schirmer试验在AD和MCI诊断中的ROC 曲线分析Figure 1 ROC curves of Schirmer test in diagnosis of AD and MCIA: AD; B: MCI. AD: Alzheimer′s disease; MCI: mild cognitive impairment; ROC: receiver operating characteristic.

3 讨 论

AD是一种不可逆的神经退行性疾病，起病隐匿，但在症状出现前20年，大脑已开始发生变化[6]。AD的发病机制尚未明确，临床诊断主要依赖病史、神经心理学评估、实验室检查和头颅影像学检查。2018年1月，新提出了AD生物学标记诊断框架ATN，包括：A：β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)；T：病理性Tau；N：神经变性[7]。正电子发射计算机断层显像及腰穿检查在临床难以普及，需探寻更简单易行的检测方法[8]。与其他体液相比，泪液更易获取。Schirmer试验常用于干眼病的标准临床评估，还可用于收集泪液以提供角膜和结膜上皮细胞的信息，操作简单易行[9,10]。

本研究中，对照组Schirmer试验结果显著高于AD组及MCI组，提示认知障碍患者泪液分泌减少。既往研究发现，眼表炎症及眼表神经感觉异常均可导致泪液减少[11]。干眼症患者的泪液和结膜上皮细胞中白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等细胞因子水平显著升高，并与疾病严重程度相关[12-14]。IL-1β驱动β-淀粉样前体蛋白的合成，导致大脑中Aβ产生和沉积，并参与tau磷酸化[15，16]。IL-6与受体结合后可激活下游信号通路，将导致包括AD等在内的各种病理情况[17]。在AD患者中，TNF-α血清含量也明显升高[18]。另有研究发现包括AD在内的神经系统退行性疾病患者角膜敏感性减退，瞬目频率减少[3]。AD患者缺乏神经生长因子和乙酰胆碱，神经生长因子是中枢神经系统和角膜神经细胞发育、存活和完整性所必需的神经营养因子[19]，乙酰胆碱对角膜上皮的维持和发育有重要贡献[20]。角膜神经和上皮的改变可能与AD的脑萎缩及胆碱能缺乏同时发生[21]。眼表神经的损害则会导致角膜知觉减退和瞬目频率下降，进而导致泪液减少[11]。

虽然本研究结果中AD组与MCI组泪液分泌无明显差异，但ROC曲线截断值AD组小于MCI组，Schirmer试验结果与MMSE评分、MoCA评分及具体的认知领域如视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆、定向均呈正相关，可推测随着认知障碍的发展，泪液分泌会进一步减少。ROC曲线下AUC分别为0.818和0.753，提示该试验有一定诊断价值，但灵敏度、特异度稍差，需与其他指标联用以提高诊断准确率。目前在眼前部的视网膜及眼后部的晶状体中均发现Aβ沉积，初级房水中也检测出Aβ1-40，且晶状体中Aβ1-42和Aβ1-40的浓度及初级房水中的Aβ1-40浓度与老年人大脑皮层和脑脊液中的浓度相当[10,21]。泪液中也发现了Aβ(Aβ38、Aβ40、Aβ42)、总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白[22]。Kalló等[23]发现，与对照组相比，AD患者载脂蛋白-1、乳铁蛋白，溶菌酶-C的水平显著降低，而真皮杀菌素的水平显著升高，提示眼表存在潜在的炎症风险，以上泪液蛋白联用可作为AD的潜在生物标志物。将Schirmer试验与泪液中其他成分检测结合可进一步提高诊断的准确性。

综上所述，泪液分泌减少与认知障碍相关，泪液可能是诊断认知障碍的潜在生物标记物。但本研究为单中心、小样本研究，研究结果可能存在一定偏倚。此外，研究未能将Schirmer试验与其他泪液成分检测或其他AD或MCI的生物标记物联用，有待进一步扩大样本量、开展多中心深入研究，以利于认知障碍的早期诊断。