PD-1抑制剂联合脑部放疗治疗驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移的疗效及安全性分析

徐璐 黄栎有 王延花 温林春

南京鼓楼医院集团宿迁医院（徐州医科大学附属宿迁医院）肿瘤科（江苏宿迁 223800）

一半以上肺癌患者初诊时已是晚期，5年生存率仅为5%[1]。脑转移在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率达到20%～32%[2]，严重影响患者的生活质量。驱动基因阴性NSCLC脑转移仍然以放疗为标准治疗方案，存在治疗效果有限，生存期短的困境[3-4]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的临床应用，颠覆了晚期NSCLC的治疗模式与疗效转归。但是，大多数关键性的Ⅲ期临床研究，入组人群中均排除了脑转移患者[2]。对于驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者，局部放疗仍是主要的治疗手段，中位生存期仅为2～8个月[5]。目前免疫检查点抑制剂已经作为无驱动基因NSCLC一线治疗推荐写进指南[6]。有研究显示，放疗联合ICIs在恶性黑色素瘤[7-9]脑转移等的治疗中不仅提高了疗效，且未明显增加中枢系统不良反应。然而，放疗联合ICIs在驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者的疗效和安全性鲜有报道。为此，笔者回顾性分析了我院放疗联合程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制剂治疗的驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的疗效及安全性，以期为临床决策提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集于2016年8月至2021年8月在南京鼓楼医院集团宿迁医院治疗驱动基因阴性的非小细胞肺癌脑转移患者，共62例纳入研究。其中男38例，女24例，患者年龄42～74岁，平均（60.95±8.040）岁。根据治疗方式的不同分为两组，单纯脑部放射治疗组（单纯放疗组）37例，脑部放疗联合PD-1抑制剂治疗组（联合治疗组）25例。此次研究获得了本院科研伦理委员会审批许可（项目伦审编号：2021015）。

纳入标准：（1）病理证实为非小细胞肺癌，经CT或/和MRI检查发现脑转移病灶；（2）现有分子检测条件下，无法确定驱动基因，或虽然存在罕见突变位点，但现阶段无靶向治疗方案的患者群体归为驱动基因阴性NSCLC[10]。本研究中特指EGFR、ALK、ROS1基因阴性；（3）进行全脑放疗或分次立体定向放射治疗并治疗结束；（4）预计生存时间大于3个月并且神志清醒；（5）临床资料、检验结果完整。排除标准：（1）已行脑部手术治疗患者；（2）合并有其他肿瘤、免疫相关疾病、严重的心、肝、肾严重器质性病变；（3）精神障碍患者。

1.2 治疗方法单纯放疗组：采用飞利浦Brilliance iCT定位机对脑转移瘤部位进行定位，患者取仰卧位，头部以热塑膜固定，并进行图像扫描。患者头颅MRI图像与定位CT图像进行融合。利用VARIAN Eclipse 10.1治疗计划系统，对靶区进行勾画和设计。采用VARIAN Clinac ix医用电子直线加速器，6 MV-X射线对病灶进行照射。全脑放疗单次靶区处方剂量2～3 Gy，每日1次，共10～20次，总剂量为30～40 Gy。分次立体定向放射治疗：单次靶区处方剂量为5～7 Gy，隔日1次，共5～10次，总剂量为35～50 Gy。

联合治疗组：即采用脑部放疗联合PD-1抑制剂的治疗。放疗方法与单纯放疗组相同，同时（放疗前后1个月内）接受PD-1抑制剂治疗，总疗程为2～8个周期。具体为：卡瑞利珠单抗200 mg静滴或信迪利单抗200 mg静滴，每3周1次。用药期间定期复查血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶谱、心电图等，不良反应延迟治疗不超过1周。用药至疾病进展或不良反应不能耐受。

1.3 观察指标比较两组患者的脑转移瘤局部控制率，颅内新发病灶的发生率，总生存期、无进展生存期，不良反应发生率。应用李文斌[11]作为参考标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和病情进展（progressive disease，PD）。脑转移瘤局部控制率于放疗结束后6个月进行评价。满足以下任一一项计为局部肿瘤进展：在激素用量不变或增加的情况下，与治疗前基线（如病灶未减小）或治疗反应最佳时的最小强化病灶相比，增强病灶两垂直直径的乘积之和增加＞25%；T2像或FLAIR像上非增强病灶显著增大，但应除外其他合并症（放疗、脱髓鞘、感染、术后改变、缺血性损伤、癫痫等）因素；出现任何新发病灶；非可测量病灶出现明显的进展；临床症状显著恶化，但应除外非肿瘤因素（癫痫、药物不良反应、治疗的并发症、脑血管事件、感染等）或激素剂量改变因素；由于临床死亡或病情恶化无法完成随访评估。对于多发病灶，疾病进展的定义为：与基线期相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和增加＞25%；出现新的病灶或非靶病灶进展。颅内原治疗转移灶以外出现新病灶，计为颅内新发病灶。总生存期（overall survival，OS）定义为从随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为治疗开始至疾病进展、死亡或者患者因严重不良反应终止用药的时间。根据不良事件通用术语标准5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0）[12]来评估两组患者不良反应的发生率。

1.4 随访采用患者门诊、住院病历资料收集及电话等方式对患者进行随访，随访截止时间为2021年12月。治疗期间，每4～6周行CT或MRI等检查进行评价疗效，治疗结束后1～6个月每月随访一次，6月～2年每3月随访1次，2年以后每6个月随访1次。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0软件及Graphpad prism7.0软件进行统计分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行log-rank检验。单因素分析各临床因素与预后的关系，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本资料两组患者年龄、性别、吸烟史、病理类型、分化程度、KPS评分、颅外转移情况、脑转移数目、最大脑转移体积、脑转移部位以及递归分割分析（RPA）差异均无统计学意义（P＞0.05），仅两组的放疗方式差异有统计学意义（χ2=5.94，P=0.015）。两组患者具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床特征对比Tab.1 Comparision of the clinical characteristics of the two groups 例（%）

2.2 脑转移瘤的局部控制及颅内新发病灶的发生单纯放疗组CR 0例；PR 9例（24.3%）；SD 20例（54.1%）；PD 8例（21.6%）。局部控制率（CR+PR+SD）为78.4%。联合治疗组CR 0例；PR 12例（48.0%）；SD 8例（32.0%）；PD 5例（20.0%）。局部控制率为80.0%。两组差异无统计学意义（χ2=0.024，P=0.877）。

随访1年内出现颅内新发病灶的患者共27例（单纯治疗组20例，联合治疗组7例）。单纯放疗组颅内新发病灶的发生率为54.1%（20/37），联合治疗组颅内新发病灶的发生率为28.0%（7/25），两组差异有统计学意义（χ2=4.12，P=0.042）。

2.3 生存期单纯放疗组患者的中位PFS为4.7个月（95%CI：4.22～ 5.68），联合治疗组的中位PFS为6.2个月（95%CI：5.81～ 8.68），两组患者PFS差异有统计学意义（P=0.005）。单纯放疗组患者的中位OS为10.8个月（95%CI：9.25～12.31），联合治疗组的中位OS为14.4个月（95%CI：12.27～16.44），两组患者OS差异有统计学意义（P=0.016），见图1。

图1 两组PFS和OS生存曲线比较Fig.1 Comparison of PFS and OS curves between the two groups

根据放疗方式（SRT和WBRT）不同，两组人群之间存在差异有统计学意义（χ2=5.94，P=0.015），将其分别进行分析，SRT患者中位PFS为4.7个月（95%CI：4.28～ 7.54），SRT患者单纯放疗组中位PFS为4.0个月（95%CI：2.23～5.46）和联合治疗组中位PFS为7.35个月（95%CI：4.85～ 9.39），两组患者的PFS差异有统计学意义（P=0.028）。

WBRT患者中位PFS为5.0个月（95%CI：4.99～6.73）。WBRT患者单纯放疗组中位PFS为4.9个月（95%CI：4.38～ 6.03）和联合治疗组中位PFS为5.7个月（95%CI：5.22～ 9.51），两组患者的PFS差异有统计学意义（P=0.049）。

2.4 预后影响因素分析将患者的治疗方式、年龄、性别、吸烟史、病理类型、分化程度、KPS评分、颅外转移情况、脑转移数目、最大脑转移体积、脑转移部位、放疗方式及RPA纳入分析。经单因素及多因素分析，结果示治疗方式[HR（95%CI）：0.349（0.170 ～ 0.718），P=0.004]、年龄[HR（95%CI）：2.507（1.246～ 5.043），P=0.010]、脑转移数目[HR（95%CI）：2.644（1.303 ～ 5.365），P=0.007]、KPS评分/RPA[HR（95%CI）：0.245（0.089 ～ 0.671），P=0.006]是影响患者PFS的独立危险因素。治疗方式[HR（95%CI）：0.333（0.143 ～ 0.771），P=0.01]、年龄[HR（95%CI）：2.525（1.115 ～ 5.718），P=0.026]、颅外转移情况[HR（95%CI）：2.410（1.048～ 5.544），P=0.038]是影响患者OS的独立危险因素。

2.5 不良反应两组患者的不良反应多数为1～2级，患者可耐受，见表2。1～2级不良反应比较，两组在疲劳、恶心/呕吐、食欲减退、头痛、脑水肿、肝损害、低钠血症方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组中均有一例患者发生放射性脑坏死，差异无统计学意义（P=0.77）。仅甲状腺功能减退（P=0.032）、皮疹/瘙痒差异有统计学意义（P=0.002）。联合治疗组发生1例皮疹/瘙痒3～4级不良反应。及时予以对症支持治疗后好转。

表2 两组不良反应比较Tab.2 Adverse reaction comparison between the two groups例

3 讨论

近几年来PD-1抑制剂治疗已经成为治疗非小细胞肺癌的标准治疗方案。联合治疗扩大了PD-1抑制剂治疗的受益人群，克服或者延缓其耐药性[13]。最近一项荟萃分析表明[14]，放疗联合免疫治疗改善了患者的OS、PFS、客观缓解率及疾病控制率。其相关机制：放疗促进抗原的识别及提呈；放疗激活了免疫相关通路[15-16]；放疗重塑肿瘤微环境[17]；免疫治疗使肿瘤血管正常化，改善乏氧微环境，使肿瘤对放射线更敏感，增强放疗的远隔效应[18-19]。放疗联合免疫治疗可突破血脑屏障，提高疗效，因此有放疗指征的脑转移患者应积极考虑联合免疫治疗[20-21]。

本研究回顾性分析了62例驱动基因阴性NSCLC脑转移患者。根据是否联合PD-1抑制剂将其分为单纯放疗组和联合治疗组。两组患者脑转移瘤的局部控制率比较，联合治疗组比单纯放疗组虽然表现出患者获益的趋势，联合治疗组的颅内新发病灶发生率明显比单纯放疗组要低。提示联合治疗在疾病控制方面具有优势。两组患者的PFS比较中，联合治疗组明显延长（6.2个月vs.4.7个月）。考虑到入组患者放疗方式不同可能存在的影响，分别进行了分析，同样在立体定向放射治疗（SRT）患者和全脑放疗（WBRT）患者中均表现出联合治疗组PFS的优势。同样，联合治疗组OS明显延长（14.4个月vs.10.8个月）。提示联合治疗能明显改善患者预后，延长生存时间。在一项PD-1抑制剂联合WBRT的非小细胞肺癌疗效和安全性研究中[22]，EGFR 野生型亚组（n=31）中，PFS（P=0.0037）和OS（P=0.012）均显著改善。与本研究的结果相同。本研究还分析了PFS和OS的影响因素，结果显示治疗方式、年龄、脑转移数目以及RPA是PFS独立危险因素；治疗方式、年龄以及颅外转移情况影响患者的OS。这些因素直接与患者的预后相关，在临床工作中需要格外重视。卡瑞利珠单抗和信迪利单抗均是国产PD-1药物，治疗费用相比较进口药物低，临床工作中患者易于接受。这两种PD-1抑制剂在ORIENT-11以及Camel研究中均取得了不俗的效果[23-24]。在本研究中PD-1联合治疗中患者PFS和OS都有明显的延长，与上述临床研究效果相似。

本研究结果表明，联合治疗组的患者出现了PD-1特有的不良反应，甲状腺功能减退和皮疹的情况，其他不良反应与单纯治疗组无统计学差异，患者治疗过程中没有出现不能耐受的情况。总体来说联合治疗是安全可控的。一项回顾性分析[25]对163例接受颅内放疗NSCLC脑转移患者的安全性进行了评估，其中免疫联合放疗的颅内放射毒性的发生率相似，放疗联合免疫抑制剂治疗是安全可行的。

综上所述，驱动基因阴性的非小细胞肺癌脑转移患者采用脑部放疗联合PD-1抑制剂治疗，有利于延长患者的无进展生存期和总生存期，不良反应可耐受，值得在临床推广。由于本研究样本量有限，未能针对联合治疗患者PFS及OS相关影响因素及不同PD-1抑制剂分别进行讨论，将会在后续的研究中扩大样本量，延长随访时间，继续进行深入研究和分析。