血清肌钙蛋白I、内皮素-1联合缺氧诱导因子-1α对心力衰竭预测价值

杜鹏 张向立 朱勇锋

郑州市第七人民医院心外科（郑州 450000）

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）可造成运动耐量减退，增加右心衰风险，严重影响患者预后[1]。有研究报道[2]在所有PH导致右心衰竭患者中，射血分数保留型（ejection fraction，EF）占比较多，同时也是重要预后因素。因此，早期预测PH患者EF心力衰竭（下称心衰），对于临床开展相关防治工作意义重大。肌钙蛋白I（cardiac tropo-nin，cTnI）主要存在于心肌细胞，临床常会用于心肌损伤评估[3]。内皮素-1（endothelin，ET-1）主要由心肌细胞、内皮细胞分泌，与慢性心衰病理关系十分密切[4]。缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducing factor，HIF-1α）主要是机体组织缺氧时合成并释放。有研究发现[5]急性心肌损伤与外周血HIF-1α水平表达异常相关。目前，临床关于cTnI、ET-1、HIF-1α指标在心衰预测价值尚无报道，其在心衰患者体内表达情况尚未明确。鉴于此，本研究探讨cTnI、ET-1联合HIF-1α对心衰的预测价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料选择2018年3月至2020年2月郑州市第七人民医院诊治的PH患者117例，男73例，女44例，年龄26～79（42.08±8.16）岁。根据随访期间是否并发EF心衰，将患者分为PH心衰组40例和PH组77例。纳入标准均符合PH诊断标准[6-7]。EF心衰诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]：（1）超声左室射血分数（LVEF）＞50%；（2）具有呼吸困难、局部水肿、肺部听诊可见湿罗音等心衰典型症状及体征；（3）左心室肥厚或（和）左心房扩大；（4）心脏舒张功能异常。排除标准：心肌梗死、心肌病等心脏疾病；恶性肿瘤、脑血管及精神障碍疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：WZY2022-LW-005-01）。患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集收集两组患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、PH病因（包括COPD、间质性肺疾病、慢性血栓栓塞、门静脉高压、左心功能障碍等）、PH严重程度等。

PH心衰组男26例，女14例，年龄26～78岁，平均（43.15±6.84）岁。PH严重程度：轻度5例（12.50%）、中度15例（37.50%）、重度20例（50.00%）。吸烟11（27.50%）。病因：COPD16例（40.00%）、间质性肺疾病8例（20.00%）、慢性血栓栓塞6例（15.00%）、门静脉高压5例（12.50%）、左心功能障碍5例（12.50%），LVEDd（44.59± 4.45）mm。

PH组男47例，女30例，年龄26～79岁，平均（41.72±7.19）岁。PH严重程度：轻度47例（61.04%）、中度26（33.77%）、重度4例（5.19%）。吸烟27例（35.07%）。病因：COPD37例（48.05%）、间质性肺疾病10例（12.99%）、慢性血栓栓塞2例（7.69%）、门静脉高压5例（6.49%）、左心功能障碍20例（25.97%），LVEDd（44.55 ± 4.40）mm。

两组在PH严重程度，差异有统计学意义（χ2=19.042，P＜ 0.01）；两组在年龄、性别、吸烟、病因以及LVEDd，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2.2 PASP检测采用三尖瓣反流法评估。肺动脉狭窄或无流出道梗阻时，PASP等于右心室收缩压。采用GE vivi e 9的彩色多普勒超声心动图测量，采用Bernoulli方程与右心房压结合，计算PASP。根据下腔静脉内径和吸气末塌评估右心房压力。

PH被定义为PASP＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。PH严重程度：肺动脉平均压＞35 mmHg且＜50 mmHg为轻度，≥50 mmHg且≤70 mmHg为中度，＞70 mmHg为重度。

1.2.3 LVEF测定由我院高年资超声室医师采用GE vivi e 9的彩色多普勒超声对患者胸骨旁长轴面分别测量左室舒张末期内径（LVEDd）、左室收缩末期内径（LVESd），计算LVEF。出院后，以首次心脏彩超结果为准。

1.2.4 血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平检测入院24 h内，两组患者均空腹抽取肘静脉血4 mL，离心并分离血清，采用德国罗氏cobas e 411电化学发光全自动免疫分析仪检测血清cTnI水平，采用酶联免疫吸附实验检测血清ET-1、HIF-1α水平。

1.2.5 随访情况出院后，两组患者每个月门诊复查1次。统计PH严重程度、血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平及LVEF。两组患者随访期间均无失访。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0统计软件，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用检验；等级资料比较Mann WhitneyU检验；采用单因素及多因素Cox比例风险回归分析法分析心衰的影响因素；采用ROC曲线评估预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平比较PH心衰组血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均高于PH组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平对比Tab.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 in the two groups α Horizontal comparison±s

表1 两组患者血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平对比Tab.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 in the two groups α Horizontal comparison±s

组别PH心衰组PH组t值P值例数40 77 cTnI（μg/L）1.45±0.28 0.43±0.06 30.239＜0.01 ET-1（pg/mL）307.45±26.81 189.03±33.76 16.224＜0.01 HIF-1α（pg/mL）368.41±29.62 259.44±34.13 14.527＜0.01

2.2 影响心衰的危险因素分析将上述结果分析中P＜0.01的因素，包括PH严重程度（轻度=0，中度=1，重度=2）、cTnI、ET-1、HIF-1α 作为自变量，EF心衰作为因变量（发生=1，未发生=0）。分析证明PH严重程度、cTnI、ET-1、HIF-1α为PH患者心衰的独立危险因素。见表2、3。

表2 影响心衰的单因素Cox分析Tab.2 Cox analysis of single factors affecting heart failure

表3 影响心衰的多因素Cox回归分析Tab.3 Cox regression analysis of multiple factors affecting heart failure

2.3 血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平对心衰的预测效能根据ROC曲线，血清cTnI、ET-1、HIF-1α联合预测心衰的特异度和AUC均高于各指标单项预测（均P＜0.05），联合预测的灵敏度与各指标单独预测，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图1和表4。

图1 血清cTnI、ET-1、HIF-1α预测PH并发EF心衰的ROC曲线Fig.1 Serum cTnI，ET-1，HIF-1 α ROC curve for predicting pulmonary hypertension and heart failure with preserved emission fraction

表4 各血清指标单项及联合对心衰预测效能Tab.4 Predictive efficacy of single and combined serum indicators on heart failure

3 讨论

PH主要是由肺炎、COPD及其他心肺疾病引起，部分患者可出现特发性PH[9]。PH可造成肺血管阻力增加，加大右心室负荷，临床处理不及时或控制不力，可导致患者右心衰竭，甚至死亡。为此，本研究对我院诊治的PH患者进行随访12个月，结果显示117例患者中，发生心衰患者40例，说明PH患者发生心衰风险大。因此，临床需要尽快找到预测心衰的指标及方法，对临床PH防治具有重要意义。

有大量临床研究[10-12]发现，血清 cTnI、ET-1、HIF-1α水平与心肌损害关系十分密切[10-12]。cTnI联合N末端-脑钠肽前体可明显提升临床EF心衰诊断的特异度[13]。PH可以导致肺血管内皮细胞损害，导致ET-1合成及在肺血管内皮功能异常[14]。PH可显著降低肺组织顺应性，诱发通气功能障碍，造成肺组织缺氧，HIF-1α 表达上调[15-16]。有临床研究[17]发现COPD引发的PH患者中HIF-1α表达高于单纯COPD患者。本研究结果显示，PH并发心衰者的血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平均高于PH未并发心衰者，说明cTnI、ET-1、HIF-1α表达上调可进一步促进PH病情发展，提高心衰发生风险[18]。分析原因在于肺动脉持续高压加重右心室及右心房负荷，降低心输出量，提高心衰风险，而cTnI、ET-1、HIF-1α表达也随着肺动脉压力升高出现异常，加大心衰发生风险。

本研究结果显示，血清cTnI、ET-1、HIF-1α指标均是心衰的危险因素，同时也是预测PH并发心衰灵敏度较高的指标，特别三者联合预测的特异度和AUC高于三个指标单独的特异性和AUC，而且灵敏度却未被削弱，说明血清cTnI、ET-1、HIF-1α联合预测PH并发心衰的价值较高。分析原因在于肺动脉压升高，增加右心室负荷，加速心室耗氧量，诱发心肌损伤[19]。另外，上述血清各指标与心肌损伤均存在一定的关联，早期心肌损伤中cTnI表达异常升高表现尤为明显，与心肌损伤严重程度呈正相关性，提示临床可通过对血清cTnI表达监测，作为预测急性EF患者病情严重程度及预后的指标[20-22]。此外，ET-1具有强化心肌收缩力及稳定心肌耗氧量的作用，是临床评估心肌损伤的有效指标[23-25]。因此，临床在PH诊治时，需要重视血清cTnI、ET-1、HIF-1α指标水平变化，可利用上述三项指标联合检测结果，预测患者可能发生的心衰风险，提前做好预案，改善预后。

综上所述，血清cTnI、ET-1、HIF-1α水平与心衰密切相关，三项指标水平检测对PH并发EF心衰预测价值较高。本研究不足之处在于纳入研究样本量有限，且随访期间未能完全排除未知混杂因素的影响。未来将纳入更多的研究样本量，对血清cTnI、ET-1、HIF-1α在PH并发心衰患者预后影响的机制做更多的基础实验研究，为临床后续开展治疗提供指导。