精神分裂症住院患者使用第二代抗精神病药物引起肺部感染的横断面研究*

周婧琪，张方明**，刘 威，尚 翔，孙晓鸣，曹敏娟

江苏省苏州市广济医院药学部，苏州215000

抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症或其他如阿尔茨海默症等相关的行为和精神症状。抗精神病药物有广泛的作用机制，但也会带来一系列的药物不良反应，如第二代抗精神病药物易通过抗胆碱作用和抗组胺作用引起多种不良反应，如过度镇静、流涎、癫痫等，易导致患者误吸，增加肺部感染的风险[1]。本研究旨在揭示第二代抗精神病药物与精神分裂症住院患者肺部感染之间的关联性，为临床用药监护提供理论依据，为患者提供更为合理的个体化给药方案。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入2018 年1 月至2020 年12 月在苏州某三甲精神专科医院共2329 例精神分裂症住院患者。

纳入标准：①符合《国际疾病及相关健康问题分类》（international classification of diseases，ICD）第10 版中有关精神分裂症的诊断标准；②使用第二代抗精神病药物治疗的住院患者。

排除标准：①中途希望退出研究的患者；②因无自知力或具有攻击性而不能沟通的患者；③有脑部疾病或重大躯体疾病史的患者；④住院天数＜3天的患者；⑤存在院外肺部感染的患者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 采用调查问卷和医院电子病例系统相结合的方式获得患者的人口统计学资料及临床资料。

1.2.2 临床评估 ①疾病诊断由主治医师及以上职称的精神科医师出具，并且需由另一名副主任医师及以上职称的精神科医师进行复核诊断；②肺部感染诊断标准按照《医院感染诊断标准》执行。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计数资料采用例数或百分比表示，采用χ2检验进行感染组和非感染组的数据间比较；患者相关资料纳入单因素分析，差异有统计学意义的进一步纳入二项Logistics 回归分析；将第二代抗精神病药物相关资料和精神分裂症住院患者肺部感染作相关性分析，采用Kendall τ 相关系数来反应其相关性。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 精神分裂症住院患者肺部感染单因素分析

本研究共纳入2328 例精神分裂症住院患者且使用第二代抗精神病药物，其中140 例患者存在肺部感染，2188 例患者未感染。年龄、合并躯体疾病、住院时间、保护性约束、使用第二代抗精神病药物种类是精神分裂症住院患者肺部感染的影响因素，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 精神分裂症住院患者肺部感染单因素分析[n（%）]

2.2 单用第二代抗精神病药与联用他药的患者肺部感染发生率比较

患者单药使用第二代抗精神病药的各组间肺部感染率：χ2=32.505，P=0.000；联用其他抗精神病药的各组间肺部感染率：χ2=51.263，P=0.000；未使用的各组间肺部感染率：χ2=31.692，P=0.000。对于氯氮平，无论是单药使用还是与其他抗精神病药联用，其使用的患者肺部感染率均高于未使用者，且具差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 使用第二代抗精神病药的患者肺部感染发生率的比较[n（%）]

2.3 精神分裂症住院患者肺部感染的独立危险因素

经二项Logistic 回归分析显示，年龄≥60 岁、合并躯体疾病、住院天数＞30 天、使用第二代抗精神病药物种类≥2 种、使用氯氮平是精神分裂症住院患者肺部感染的独立危险因素，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3、表4。

表3 自变量赋值情况说明

表4 精神分裂症住院患者院内感染的独立危险因素

2.4 第二代抗精神病药物与精神分裂症住院患者肺部感染的相关性分析

患者使用第二代抗精神病药种类和肺部感染的Kendall τ 相关系数是0.093，P=0.000；患者使用氯氮平和肺部感染的Kendall τ 相关系数是0.208，P=0.000；根据其相关性分析结果，患者使用多种第二代抗精神病药或氯氮平与肺部感染的相关性极其显著，呈正相关。

3 讨论

精神分裂症是一种慢性疾病，治疗周期长、难度大，主要以药物治疗为主。大部分精神分裂症患者需要住院治疗，而院内感染是住院患者常见的并发症之一，其中呼吸道感染的比例可高达25.87%[2]。

本研究中使用第二代抗精神病药物致精神分裂症住院患者肺部感染率为6.01%，年龄≥60 岁、合并躯体疾病、长期住院、有保护性约束、使用多种第二代抗精神病药是其主要影响因素。合并躯体疾病的老年精神分裂症住院患者，存在缺乏锻炼、身体素质较差、免疫力低下等问题；另外，这部分患者因认知低下而导致用药依从性差，不配合治疗，这些都会增加院内感染的风险。

精神专科医院一般实行封闭式管理，特别是新冠疫情之后，为达到防控疫情的需求，管理越发严格，因此病区人口密度较大，活动范围小，空气流通性比较差，增加了呼吸道疾病交叉感染的可能性。对精神分裂症患者，常常会根据病情而实行保护性约束，患者长期限制在病床附近，活动量减少，肺活量降低，增加痰液排出的难度，促进了细菌生长繁殖[3]；有时患者无自知力，不愿配合治疗，情绪激动，会发生呛咳、误吸的情况，这些都大大增加了患者呼吸道感染的风险。

本研究表明，多种第二代抗精神病药联用会增加肺部感染的风险；在第二代抗精神病药物中，特别是氯氮平，可能会增加精神分裂症住院患者的肺部感染风险，这一结论与国内外一些相关研究一致[4-5]。目前氯氮平增加肺部感染风险的机制还不甚明确，可能与以下因素有关[6-9]：①氯氮平作用于多巴胺受体，可降低血浆P 物质水平，而P 物质是人体内用于调节吞咽和咳嗽反射的内源性物质，这就易减弱患者吞咽和咳嗽反射，导致发生吸入性肺炎；②氯氮平作用于胆碱受体，易引起流涎、增加呼吸道分泌物等不良反应，增加吸入性肺炎的风险；③氯氮平作用于肾上腺素受体和组胺受体，易引起过度镇静，这也易引起吸入性肺炎；④氯氮平可通过损害免疫系统，增加患者感染肺炎的风险；⑤一旦发生肺部感染，释放的细胞因子会抑制氯氮平的主要代谢酶——细胞色素P1A2 酶（CYP1A2），从而增加其血药浓度，形成恶性循环。

有研究指出[9]，氯氮平的治疗窗较窄，肺炎会提高氯氮平血药浓度，引起中毒，可能会进一步增加患者过度兴奋、镇静、误吸、心律失常的风险，甚至会导致死亡。《治疗药物监测指南》建议氯氮平的安全有效浓度范围在350～600 ng·mL-1，在超过600 ng·mL-1后，患者出现不良反应的概率大大增加，因此建议患者在使用氯氮平时，规律性进行血药浓度监测，根据其结果及时调整用药剂量。

另外，有研究指出[10]，氯氮平的有效剂量不仅受年龄、性别、吸烟和联合用药的影响，还受种族（亚洲人与非亚洲人）的影响，如东亚人的氯氮平清除率低于高加索人，因此建议对使用氯氮平的患者进行代谢酶基因多态性检测，以实行氯氮平个体化给药方案。

本研究还存在一定局限性：对于精神分裂症住院患者肺部感染的影响因素可能未完全归纳；同时数据存在一定的地域局限性，无法明确是否存在人种差异性。在以后的相关研究中，应继续增大样本量，进行多中心研究，提供更准确的信息。

综上所述，对于老年、合并有躯体疾病、长期住院、实行保护性约束、使用多种第二代抗精神病药的精神分裂症住院患者，在临床工作中需警惕其发生肺部感染的可能性。值得注意的是，若高风险患者应用氯氮平，建议监测其血药浓度，有条件可进行代谢酶基因多态性检测，并根据其结果及时调整剂量，实行个体化给药方案，减少药物不良反应，提高患者用药依从性，提升临床合理用药水平。