儿童必需微量元素补充制剂研究现状

孟 月，史雨佳，张自强，何淑旺，姚 静*

1中国药科大学药学院，南京 210009；2南京泽恒医药技术开发有限公司，南京 210046；3山东达因海洋生物制药股份有限公司，山东荣成264300

1990年，FAO/IAEA/WHO 联合专家委员会按微量元素的生物学作用将铁、锌、碘、铜、硒、铬、钴和钼分类为人体必需微量元素。必需微量元素与儿童健康息息相关，其缺乏会影响儿童正常的生长发育，甚至引发疾病。随着我国经济发展及居民生活水平的提高，我国儿童必需微量元素缺乏现象得到极大改善，但即便如此，儿童缺铁、缺锌现象依然突出。儿童必需微量元素缺乏的补充方式首选食疗，如母乳喂养或膳食调整；其次可服用保健食品进行补充；但当严重缺乏时，需服用补充制剂进行药物治疗。

儿童作为特殊用药人群，其生理、病理特点、药物代谢行为等与成人不同，同时受限于咀嚼吞咽能力及对味道等的敏感性，儿童用药有其特殊性。目前在国内外上市的适用于儿童的必需微量元素补充制剂较少，实际给药时仍存在将片剂掰开、碾碎服用或与牛奶、饮料等同服的情况，这极大地影响药物的安全性和有效性。《中国儿童发展纲要》（2021～2030年）明确指出：鼓励儿童用药研发生产，加快申报审批工作。本文将着重阐述儿童必需微量元素补充制剂的研究现状，为后续“儿童专用”必需微量元素补充制剂的研究与开发提供了相关理论依据。

1 铁

铁缺乏症（iron deficiency，ID）是世界上最常见的营养缺乏症之一，儿童是ID 的高发人群[1，2]。全球疾病负担研究2016 数据表明，世界范围内IDA 患者人口总数高达12.4 亿[3]。由于铁优先用于红细胞合成，是血红蛋白的重要组成部分，若机体长时间缺铁将会导致缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA），因此IDA 是ID 未经治疗的最终结果。

根据给药途径，目前可用于儿童的铁补充制剂分为口服铁剂和静脉铁剂两类，其中儿童主要使用口服铁剂进行补充治疗。第一代口服铁剂是以硫酸亚铁为代表的无机亚铁盐。无机亚铁盐含铁量高、价格低，但由于在胃肠道内释放大量亚铁离子（Fe2+），可能会引起胃肠道不良反应，且存在强烈铁锈味、稳定性差等缺点。以富马酸亚铁为代表的第二代小分子有机酸盐类，有机酸酸根与Fe2+通过离子作用和配位作用相结合，在胃酸环境中缓慢释放Fe2+，相较于第一代，减小了其对胃肠道的刺激和铁锈味。然而由于同为亚铁盐，性质仍不稳定，游离的Fe2+可能会导致内源性自由基的产生，损伤细胞膜。以多糖铁复合物为代表的第三代大分子复合物口服铁剂，性质稳定，且能以分子形式被人体吸收，因而对胃肠道刺激性小、口感好，可极大提高患儿的用药依从性，但价格较高。此外，还有一些新型口服三价铁化合物，如口服麦芽酚铁可增加儿童对铁的摄取，且耐受性良好[4]。目前我国已上市的常用口服铁剂作用特点及剂型见表1 所示。

表1 我国上市的常见口服铁剂类型、作用特点及其剂型

对ID 患儿的口服铁剂治疗需要考虑到制剂应具有良好的生物利用度和适口性、尽可能低的毒副作用（主要为胃肠道副作用）以及适宜的剂量[7]。由于口服铁剂常有铁锈味，需通过掩/矫味技术改善制剂的适口性，例如添加矫味剂、包衣等。目前我国已有适用于儿童的口服铁剂上市，如右旋糖酐铁颗粒（达因®）可用于儿童发育期引起的IDA 治疗。其溶解性良好，服用方式灵活；且具有巧克力味道、无铁锈味，提高了儿童的用药依从性。同时，制剂采用四边封袋技术，可降低易碎、易误吞风险，更贴合儿童用药需求。此外，还需注意口服铁剂在餐后服用可减轻其对胃肠道的刺激性，同时注意避免与含鞣酸及钙类的食物、高磷酸盐同服，以免影响药物吸收。

目前口服铁剂新剂型正在研究开发中，Fathy MM 等[8]制备了氧化铁磁性纳米粒脂质体（LMNP），对IDA 的疗效更好，将铁基纳米粒包封于脂质体中，通过大鼠口服给药研究发现该制剂有利于增加药物生物相容性，降低对实质性器官（即肝脏、脾脏和肾脏）的毒性。此外，由Alesco S.r.I.公司开发的Sucrosomial®Iron 是一种新型口服铁剂，其具有独特的结构，焦磷酸铁被包封在磷脂双分子层和sucrester 基质中，避免消化黏膜与铁直接接触，并促进其通过对细胞和跨细胞途径吸收，具有高生物利用度和良好的胃肠道耐受性[9，10]，目前该制剂全球共有6 项临床实验项目，其中3 项已进入Ⅲ期临床试验阶段。

静脉铁剂主要分三代，第一代静脉铁剂（如高分子量葡聚糖铁）和第二代静脉铁剂（如蔗糖铁）分别存在严重过敏反应风险和体内总铁缺乏量大于200～300 mg 时需隔天重复静脉给药的问题[11]。第三代静脉铁剂（如羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁1000等）可全剂量输注，即通过单次输注即可纠正体内的总铁赤字，其安全性和用药依从性相较前两代更高。目前已有上市的静脉铁剂用于儿童IDA 的治疗，如2021 年12月，FDA 批准羧基麦芽糖铁注射剂（Injectafer®）用于1 岁及以上对口服铁剂不耐受或反应不足的IDA 患者。接受静脉铁剂治疗的患儿必须始终监测体内铁水平，以防铁超负荷[12]。某些静脉铁剂（如异麦芽糖酐铁、羧基麦芽糖铁等）会诱导患儿产生低磷血症，其机制可能与成纤维细胞生长因子23 有关[13]。多项临床研究显示，羧基麦芽糖铁低磷血症发生率高于其他静脉铁剂[14，15]。

2 锌

锌缺乏症（zinc deficiency，ZD）按程度可分为轻度、中度及重度锌缺乏症。《中国居民营养与健康现状》调查显示：我国儿童缺锌的比例为39%，且在被调查的31 个省市自治区中，60%的儿童每日摄入的锌不足WHO 推荐量的一半。

儿童ZD 主要采用口服锌剂进行治疗，我国上市的口服锌剂类型包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌和枸橼酸锌，其中硫酸锌具有强烈的金属味、苦味和涩味，因此制备时需掩味以提高患儿的用药依从性[16]。我国上市的锌补充制剂剂型分类主要包括颗粒剂、口服溶液剂和糖浆剂等，如甘草锌颗粒（伊甘欣®）用于治疗由ZD 引起的厌食、异食癖以及生长发育不良，该制剂适口性良好，可改善儿童用药依从性。目前还有锌和人体其他所需营养素（如维生素、氨基酸、其他必需元素等）的复方制剂上市，如赖氨葡锌颗粒、八维钙锌片、葡萄糖酸钙锌口服溶液等。此外，FDA上市可用于儿童的注射锌剂有硫酸锌和氯化锌注射液，但我国暂无注射锌剂上市。

此外，Saravanakumar K 等[17]成功制备出粒径小于200 nm 的锌-壳聚糖纳米粒（Zn-CSNPs），可通过破坏细菌细胞壁显著抑制细菌病原体，并通过激活FAS/CD95、半胱天冬酶-3 以及防御相关基因表达，有效诱导人T 细胞白血病细胞的凋亡，有望用于治疗锌缺乏相关的慢性病，特别是常发生于小于15岁儿童的人急性白血病。

3 碘

碘缺乏病（iodine deficient disorder，IDD）是全球重大公共卫生问题之一，可表现为一系列疾病，主要包括甲状腺肿、克汀病、甲状腺功能减退症、流产、死产、脑损伤、学习障碍、精神发育迟缓、精神运动障碍和听力语言障碍[18]。目前我国已有多种碘补充制剂上市，包括碘化油咀嚼片、碘化油软胶囊、碘化油注射液、罂粟乙碘油注射液、碘化钾片、碘糖丸、碘酸钾片以及碘酸钾颗粒等。《中国国家处方集·儿童版》（2013 年版）收载的用于治疗儿童IDD 的制剂有碘化钾片剂和复方碘口服溶液，但由于碘化钾易致婴幼儿皮疹和影响甲状腺功能，上述制剂对婴幼儿应禁用。

4 铜

铜缺乏（copper deficiency，CD）是许多胃肠道系统和神经系统疾病的病因和促进因素，并影响人体心脏、血管、胰腺等功能。儿童CD 主要与摄入量不足有关，多见于早产儿。我国暂无已上市的肠内铜补充制剂，但有新药在注册受理中，如葡萄糖酸铜于2014 年9 月以新药类型申请验证性临床，目前仍在审评审批中。Guthrie LM 等[19]发现抗癌药伊利司莫（Elesclomol）具有治疗门克斯病（Menkes disease，MD）的潜力。MD 是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，由于ATP7A 基因突变限制了患者从饮食中吸收和利用铜的能力，该疾病患儿通常在3 岁前死亡[20]。该药物可以将铜离子成功递送到小鼠线粒体中，能够增加大脑中细胞色素C 氧化酶的水平，阻止脑损伤，并将患MD 小鼠的存活时间从14天延长到203天，一定程度上解决了亲水性复合物组氨酸铜（HIS-Cu2+）注射液在大脑中的渗透率太低从而不能有效改善患者严重精神病理特征的问题。

5 硒

硒缺乏（selenium deficiency，SD）严重危害儿童健康，与硒充足地区相比，缺硒地区的大骨节病、克山病、克汀病、糖尿病和癌症的发病率更高。我国已上市的硒补充制剂主要有亚硒酸钠片、硒酵母胶囊、硒酵母片以及硒酵母混悬液等。其中，儿童服用亚硒酸钠片的用量依据年龄来确定：2～4 岁每次服用0.5 mg；5～l0 岁每次服用1 mg；11 岁以上每次服用2 mg 或遵医嘱。硒酵母胶囊、硒酵母片以及硒酵母混悬液的儿童用药尚不明确。由于硒的治疗窗很窄，补硒时需要严格精确剂量，高剂量硒摄入会发生硒中毒，主要症状为头发和指甲脱落、腹泻、恶心等[21]。硒纳米粒（SeNPs）由于具有良好的生物相容性和稳定性，在营养素补充方面展现出良好的临床治疗潜力和前景[22]。

6 其 他

其他人体必需微量元素铬、钴、钼对儿童健康亦十分重要[23-25]。儿童常通过注射多种微量元素注射液补充铬、钴和钼元素。目前多种微量元素注射液（Ⅰ）可满足婴幼儿、小儿对微量元素的基本需要。与此同时，国内还有小儿多种微量元素注射液（Ⅰ）和小儿多种微量元素注射液（Ⅱ）正在审批中。多种微量元素注射液需用氨基酸注射液或葡萄糖注射液稀释后使用，配制肠外营养混合液时，应注意是否存在配伍禁忌。此外，其在配制过程中易存在外源性重金属污染问题，如铬污染，因此多数情况下一般不额外添加铬[26]。

7 结语

目前国内外上市的必需微量元素补充制剂主要为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、糖浆剂、注射剂等，新剂型（如脂质体、纳米粒等）也在逐渐研究和开发中，但适宜儿童用的剂型和规格仍严重缺乏。为提高儿童用药的安全性、有效性和依从性，仍需药学工作者们基于儿童的生理和心理特点，且在考虑药物剂型、口感、辅料安全性、复方配方、剂量、给药方便性、杂质控制、外观、包装设计等因素的情况下，研制出儿童专用补充制剂。

我国对儿童微量元素检测也十分重视。2021 年7月，我国国家卫生健康委员会发布《关于加强儿童微量元素检测监督执法工作的通知》，并明确指出要严格规范儿童微量元素检测工作，非诊断治疗需要不得针对儿童开展微量元素检测，不得将微量元素检测作为体检等普查项目。目前尚无指南说明儿童必需微量元素补充制剂的用药剂量和给药途径，因此在临床治疗时，用药剂量应根据患儿缺乏的严重程度和年龄确定，而给药途径通常由患儿缺乏的潜在机制和严重程度确定，若患者胃肠道功能正常，首选肠内补充制剂；若患者吸收不良或肠内不耐受，应采用肠外方式进行补充，并加强用药监护，避免或减少药品不良反应，且肠外给药剂量通常为膳食摄入量的5～10 倍[27，28]。