口炎清颗粒对头颈部肿瘤放疗所致急性放射性口炎患者的炎性因子等的影响研究*

王 燕，王文梅，朱妍蒨

南京大学医学院附属口腔医院 1 药学部；2 黏膜科，南京210008

头颈部肿瘤是指病灶位于锁骨之上、颅底之下的肿瘤，以颈部、口腔颌面和耳鼻喉肿瘤为主[1]，治疗方案主要包括手术、化疗和放疗。临床研究发现，头颈部肿瘤患者实施放疗后，可出现急性放射性口炎或急性放射性黏膜炎，主要表现为黏膜充血、水肿、疼痛等[2]。《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识（2019 版）》[3]推荐患者局部使用外用药物重组牛碱性成纤维细胞生长因子等药物治疗，但是临床疗效仍然有待提高。口炎清颗粒具有滋阴清热、解毒消肿的功效，是近年来治疗口腔炎症常用的中成药之一，但对放射性口炎的疗效和风险评估尚有待完善[4]。本研究则探讨口炎清颗粒对急性放射性口炎患者炎性因子、口腔微生态指标的影响，以期为临床治疗有所助益。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以南京市口腔医院黏膜科门诊2019 年6 月～2021 年6 月99 例头颈部肿瘤放疗后所致急性放射性口炎患者为研究对象，随机分为两组，给予不同治疗方法。

纳入标准：①均为头颈部癌症患者，且急性口腔黏膜炎继发于放射性治疗之后[3]；②年龄≥18 周岁，无意识障碍或精神类疾病；③肿瘤细胞无扩散或转移，癌症病情平稳；④未合并其他炎性疾病。

排除标准：①肿瘤较为严重，累及全身多器官脏器；②肝、肾功能不足，对药物治疗不耐受；③对口炎清颗粒存在过敏反应；④咽喉癌或其他肿瘤类型导致吞咽功能障碍、不适用于口服药物治疗者。

对照组49例，其中男25例，女24例，平均年龄（54.68±13.45）岁，平均病程（3.41±0.52）d；有吸烟或饮酒史者31 例；牙周情况：良好10 例、有牙菌斑39 例；营养状况：营养不良9 例、营养状况一般或良好40 例；放疗剂量：＜32Gy 者25 例、≥32Gy 者24例；疾病类型：头部肿瘤23 例、颈部肿瘤26 例。

观察组50例，其中男25例，女25例，平均年龄（54.56±13.22）岁，平均病程（3.52±0.44）d；有吸烟或饮酒史者32 例；牙周情况：良好11 例、有牙菌斑39 例；营养状况：营养不良10 例、营养状况一般或良好40 例；放疗剂量：＜32Gy 者26 例、≥32Gy 者24 例；疾病类型：头部肿瘤24 例、颈部肿瘤26 例。

两组在性别、年龄、病程、不良生活习惯、口腔卫生情况、营养状况、放疗剂量、肿瘤类型等方面无统计学差异（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组用药是对局部黏膜炎症的对症处理，包含促进创面修复的重组牛碱性成纤维细胞生长因子（规格：63 000 IU/瓶，批准文号：S10980077，珠海亿盛生物制药有限公司）、局部抗菌止痛的复方庆大霉素膜（规格：每片含1000 单位庆大霉素，批准文号：H35021425，金日制药有限公司）。

观察组在对照组基础上给予口炎清颗粒（规格：每袋3 g，批准文号：Z20027059，广州白云山和记黄埔中药有限公司），温开水冲服，每次6 g，每日2 次。

两组给药时间均为4 周。

1.3 观察指标

1.3.1 口腔分级情况 应用WHO “口腔黏膜炎分级标准”评估两组治疗4 周后口腔黏膜恢复情况。

分级标准：口腔黏膜无病变症状为0 级；口腔黏膜轻微疼痛伴有黏膜红斑，但不影响进食为1级；口腔黏膜出现红斑、溃疡，但可以进食固体食物为2 级；口腔黏膜伴有严重红斑和溃疡，无法进食固体食物为3 级；口腔黏膜溃疡、坏死，无法进食为4 级。

1.3.2 唾液炎性因子水平 在治疗前和治疗4 周后，分别采集两组患者清晨空腹静脉血，检测血清高敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。

1.3.3 口腔微生态指标 在治疗前和治疗4 周后，分别检测两组患者口腔微生态指标。菌群采集及检测方法：检测前一天嘱患者禁食水、注意口腔卫生等，拭取患者两侧颊黏膜、软硬腭等处的口腔样本，对样本进行液氮闪冻保存后应用高通量测序技术检测样本菌群的细菌基因组16SrDNA 并作基因测序。本次研究以口腔中常见的链球菌、奈瑟氏菌和韦荣氏菌为代表。

1.3.4 口腔疼痛程度 应用视觉模拟评分法（VAS）评估两组治疗前及治疗2、4 周后的口腔黏膜疼痛程度的变化。

1.3.5 不良反应 比较两组在治疗期间恶心、呕吐、发热、头晕头痛等用药不良反应的发生率。

1.4 统计学方法

以SPSS 22.0 软件对已知数据进行分析，对两组口腔各级例数等级指标采用Mann-Whitney U 检验，不良反应指标等计数资料用率（%）表示，数据分析采用Fisher 确切概率法；对患者的唾液炎性因子、口腔微生态指标等计量资料满足正态分布的采用均数±标准差（±s）表示，数据分析采用t 检验，不满足的采用非参数检验，患者口腔疼痛程度比较采用重复测量方差分析。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者口腔分级情况比较

治疗前两组的口腔分级情况相比差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组口腔分级为0 级、4级的人数均为0 人；秩和检验结果显示，两组治疗前后口腔分级情况比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；观察组治疗后口腔等级为1 级的比例明显＞对照组，等级为3 级的比例＜对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后口腔分级情况比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后各项唾液炎性因子水平比较

两组治疗前各项指标水平比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，观察组hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后各项唾液炎性因子水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后各项唾液炎性因子水平比较（±s）

注：组内治疗前后比较，*P ＜0.05

2.3 两组患者口腔微生态指标比较

治疗前，两组各菌群水平差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后观察组链球菌、韦荣氏菌的水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后各菌群数量比较（copies·mL-1）（±s）

表3 两组患者治疗前后各菌群数量比较（copies·mL-1）（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05

2.4 两组患者口腔疼痛程度比较

重复测量方差分析的统计结果见表4。组别主效应显著（P<0.05），时间主效应显著（P<0.05），组别与时间的交互效应显著（P<0.05）。当交互作用有意义时，单独分析主效应的意义不大，需要逐一分析不同时间观察组和对照组中研究对象疼痛评分的差异，即单独效应（简单效应）。

表4 两组患者口腔疼痛程度比较（分）

时间简单效应分析：对照组和观察组在各个时点的疼痛评分比较差异均有统计学意义（P<0.05），有随时间推移下降的趋势。组别简单效应分析：治疗前，两组疼痛评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2周，观察组的疼痛评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗4 周时，观察组的疼痛评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.5 两组不良反应比较

两组患者用药后均未出现发热；两组患者恶心呕吐的发生率无明显统计学差异（P>0.999）；两组患者出现头晕头痛无明显统计学差异（P=0.495）。

3 讨论

中医学认为，放射性口炎的发病原因在于放疗对患者元气、阴津的损伤，属于“阴虚毒热”的范畴，治疗应以滋阴、生津、清热为原则[5]。口炎清颗粒主含天冬、玄参、麦冬、山银花、甘草等中药，具有解毒消肿、滋阴清热的功效，临床主要将该药用于治疗阴虚火旺所导致的口腔炎症，因此也适用于急性放射性口炎的治疗[5]。

hs-CRP、IL-6、TNF-α 是临床判断机体炎性水平最常用的指标[6]。在本研究中，观察组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平低于对照组水平，证明口炎清颗粒具有一定的抗炎作用，可有效减轻机体炎症反应。口炎清颗粒以天冬为君药，麦冬为臣药，可达到滋阴润肺、益胃生津的功效；佐以玄参、山银花以治温邪入营，可清热解毒、滋阴凉血、利咽消肿；以甘草为使，调和药性。中药药理学研究表明，天冬、玄参、麦冬对患者的白细胞迁移和炎性因子的表达有积极意义[7，8]，可达到抑菌消炎的效果，多种药物的共同作用，进一步降低机体炎性因子水平。

口腔微生态有口腔菌群组成。链球菌、韦荣氏菌和奈瑟氏菌等菌群数量、可以通过基因测序的方法进行评估，以推断口腔菌群水平。口腔正常菌群有抵御外来微生物、细菌入侵的作用[9]，但是头颈部肿瘤患者放疗后，破坏了口腔黏膜的完整性，致使维持口腔微生态的生物因素被破坏，进而打破口腔自然菌膜的稳定和平衡状态，提高了口腔黏膜对外来微生物、细菌或炎性因子的易感性[10]。在本研究中，观察组的链球菌、韦荣氏菌的水平明显高于对照组，说明口炎清颗粒对改善菌群平衡有一定的积极意义。研究证明，牛碱性成纤维细胞生长因子对中胚层和外胚层的细胞具有修复作用，可促进该类细胞的再生；但由于口腔环境特殊，唾液不断的分泌对该类药物有一定稀释作用，使药物修复作用降低，该类药物对口腔黏膜的修复作用不如体外用药[11]。

口炎清颗粒的使用可降低患者口腔内炎性刺激，消除内源性因素对机体的损害程度，辅之以重组牛碱性成纤维细胞生长因子对口腔黏膜损伤部分的修复作用，降低了外来菌种对口腔黏膜的炎性刺激，也有助于口腔内正常菌群的恢复。

口腔分级情况是评估患者口腔黏膜预后恢复程度的临床指标。在本研究中，观察组1 级比例明显大于对照组，3 级比例明显小于对照组，佐证了口炎清颗粒对放射性口炎的疗效，这与相关文献报道的口炎清颗粒具有促进口腔黏膜恢复的药理作用结论一致[12]。在口腔疼痛程度方面，治疗2 周和4 周时，观察组的疼痛评分均显著低于对照组，表明口炎清颗粒在治疗的不同阶段均可促进疼痛的缓解。在药物安全性方面，观察组药物不良反应发生率与对照组无明显差异，表明了口炎清颗粒的药物安全性良好。

综上所述，口炎清颗粒可以降低头颈部肿瘤放疗所致急性放射性口炎的炎性因子，改善患者口腔微生态指标，提高其口腔预后水平，缓解口腔疼痛程度，且未增加不良反应的发生。