药品上市许可持有人药物警戒工作评价指标体系的构建*

李 丹，沈 俊，殷志勇，李曹龙**，茹原芳**

1 中国药科大学，南京 211198;2 江苏省药品监督管理局，南京210008

药物警戒[1]一词最早起源于法国，它不仅包含药品的不良反应，还包括药物的错用与滥用、超适应症/超量用药、超说明书用药、药物之间的相互作用以及急慢性中毒的病例报告等[2]。随着我国制药行业的发展和药品上市许可持有人（MAH）制度的建立，我国的药品监管相关法律法规体系逐步完善，具有实际指导意义的药物警戒相关原则陆续发布，为MAH 规范开展药物警戒活动和有效运行药物警戒体系提供了依据。根据新修订的《药品管理法》对药物警戒制度的描述和《药物警戒质量管理规范》（GVP）的要求，我国MAH 药物警戒工作主要包括建立健全药物警戒体系和开展监测、识别、评估和控制等活动。

近年来，吴斌[3]、樊亭亭[4]、陈易新[5]等学者分别提出了我国MAH 应如何构建药物警戒体系、开展药品安全性监测以及进行风险管理的建议；但如何衡量MAH 药物警戒工作水平，尚缺乏一套系统的评价指标体系。本研究参考WHO 药物警戒指南[6]，结合相关文件，构建出一套MAH 药物警戒指标体系的评价模型，为监管部门的检查和企业内部审核提供一了指导性工具，且明确提示药物警戒工作的重点。

1 资料与方法

基于文献分析和对法规的解读，以MAH 药物警戒年度报告的撰写指南模板为基础，构建评价MAH 药物警戒的初级指标体系；采用德尔菲法确立指标体系，并采用三角模糊数计算指标权重，构建评价模型。

1.1 专家遴选

专家遴选的标准为：学历为本科及以上；工作年限为3 年及以上；愿意参加三轮咨询、从事药物警戒理论研究或实践工作的专家。

1.2 专家咨询方法

通过邮件和微信，请专家对咨询表中各级指标提出意见，并对各指标的重要性和可行性评分。将首轮专家咨询结果进行统计分析，修订评价模型并制定第二轮专家咨询表，依据第二轮问卷结果，发放第三轮问卷表。专家对指标的重要性和可行性进行打分，按李克特量表[7]将重要性分为不重要、不太重要、一般重要、比较重要以及非常重要等5 个等级，分别赋值1～5；将可行性分为不可行、不太可行、一般可行、比较可行以及非常可行等5 个等级，分别赋值1～5；将专家熟悉程度分为很熟悉、较熟悉、一般熟悉、较不熟悉以及很不熟悉等5 个等级，分别赋值1.0、0.8、0.5、0.2、0；将专家判断依据分为工作经验、理论分析、同行了解以及直觉等4 个等级，再根据其影响程度大小进行赋值。赋值方法见表1。

表1 专家判断依据得分情况

1.3 专家意见协调程度分析

专家意见协调程度由肯德尔和谐系数（W）表示，W 是计算多个等级变量相关程度的一种相关量，适用于多列相关的等级资料，即可是k 个评分者评n 个对象，也可以是同一个人先后k 次评n 个对象[8]。通过求得W，可以较为客观地选择好的作品或好的评分者。

式中：Ri为每一被评事物k 个等级之和，n 为被评价实物的数目，k 为评价者的数目或等级变量的列数。

1.4 权重计算方法

1.4.1 三角模糊数 将专家对指标的重要性评价转换为三角模糊数，转换原则如表2 所示[9]。三角模糊数能将模糊的语言转化为确定数值，将其用于模糊评价能很好地解决被评价对象无法被精确度量而只能用自然语言进行评价的矛盾，所得结果更为客观。目前三角模糊数已广泛应用于模糊综合评价和多属性决策[10]中。

表2 评价语言对应的模糊数

定义[11]：三角模糊数A=（al，am，an）是定义在实数集上的一个模糊集，其隶属函数如下：

其中：al≤am≤au，al、am、au分别是三角模糊数的下限值、最可能值和上限值。

由三角模糊数的定义可知，三角模糊数值不具备可视化功能，换言之，不便于进行数据群之间的比较和分析。因此需要对模糊值进行转换，并遵循量化、可视化原则。转换方法如下：

任意一个三角模糊数A=（al，am，au），都对应着一个非模糊值S（A），其计算公式[12]为：

1.4.2 权重计算公式 考虑到专家间的差异，本研究引入专家权威系数进行指标权重的计算，得到综合评分为M。

其中：λi为归一化后的专家权威系数，具体见“2.2.2”；qij为专家i 对指标j 的三角模糊数评价；k为专家数。根据公式（1）得到指标的非模糊值S（M），然后进行归一化处理，最后得到各级指标的权重M*。

1.5 统计分析方法

将专家咨询表的数据导入Excel 2017，统计专家基本信息，采用SPSS 26.0 计算指标的重要性和可行性得分、变异系数、专家的权威程度和专家意见的协调程度。

2 结果

2.1 专家基本情况

首轮39 名专家对初级指标进行筛选和修改，根据问卷中专家的基本信息，对专家的工作年限和学历进行筛选，最终确定12 名专家进入第二轮和第三轮的问卷调查，进一步确定指标体系。12 名专家分别来自6 个省市；工作单位是监管部门的有6 名（50%），企业的有4 名（33.33%），高等院校的有2 名（16.67%）；学历为硕士及以上的有7 名（58.33%）；相关工作年限10 年以上的有8 名（66.67%）。

2.2 专家量化指标

2.2.1 专家积极程度 专家积极程度用发放问卷数与回收问卷数之比来表示。本研究第二轮、第三轮函询均选取了12 名专家，有效回收率均为100%，并有6 名专家（50%）给出建议，说明专家对本研究的参与度和积极程度较高[13]。

2.2.2 专家权威程度 专家的权威程度（Cr）由专家对于问卷的熟悉程度（Cs）以及专家的判断依据（Ca）构成，计算公式为：Cr=（Cs+Ca）/2[13]。结果如表1 和表3 所示，Ca=0.95，Cs=0.88，Cr=0.92>0.7，表明选取的专家具有较高的权威性。

表3 专家熟悉程度得分情况

2.2.3 专家意见协调程度 肯德尔和谐系数（W）取值范围在0～1，越接近1 说明专家的意见越集中[13]。肯德尔和谐系数范围在0.177～0.358，P ＜0.001，表明专家的意见趋于一致。见表4。

表4 第二、三轮专家咨询的协调程度

2.3 评价模型的确定

2.3.1 指标筛选原则 将两轮咨询的重要性和可行性平均得分＜3.5 以及变异系数＞0.25 的指标删除，并根据专家意见修改和增加指标，将结果反馈给专家并再次填写咨询表，从而确定最终评价指标体系。

2.3.2 指标修改情况 在第一轮咨询后，删除二级指标 “2.5 报告年度内接受监管部门检查情况”和“2.6 委托工作及其他情况”以及三级指标“1.3.8 医学咨询和投诉处理”和“1.3.9 数据和档案管理”；增加 “1.3.3 药物警戒工作自评”“1.2.5 是否有人员培训”2 个三级指标；将“1.3.2 药品群体不良事件/突发事件应急处理”改为“1.3.2 药品不良反应聚集性事件/突发事件应急处理”。

第二轮问卷咨询后，删除“2.4 上市后安全性研究”的二级指标；删除3 个三级指标，分别是“2.2.2自主收集报告数较上年度增长百分比”“3.3.5 风险沟通的方式、工具是否适当”“3.3.6 风险沟通的内容是否适当”；增加2 个三级指标，分别是“2.2.2 是否按时提交不良反应报告”“2.3.5 是否及时回复监管机构的意见并进行修改”；对3 个三级指标进行修改，分别是将“1.2.4 机构的人员数量”改为“1.2.4 机构的人员数量与持有的品种数之比”，“1.3.6 报告年度整改落实情况”改为“1.3.6 接受检查后的整改落实情况”“1.3.7 整改报告的提交”改为“1.3.7 接受检查后整改报告的提交”。

两轮问卷咨询后，依据指标的筛选原则结合专家意见，删除3 个二级指标和5 个三级指标；增加4个三级指标；对3 个三级指标进行修改。最终确定的指标体系包括3 个一级指标，9 个二级指标和38个三级指标。见表5。

表5 指标体系及权重

2.4 各指标权重的确定

根据专家打分结果，使用三角模糊数计算权重的公式（1）和（2），得到MAH 药物警戒指标评价体系中各级指标的权重。见表5。

3 讨论

由表5 可知，3 个一级指标权重相差不大，药物警戒体系建设的权重略低于药品安全性监测与报告以及风险管理，说明专家们认为三者在指标体系中的重要性相近。

“药物警戒体系建设”是开展药物警戒工作的基础和前提，也是GVP 中对于MAH 履行安全主体责任的基本要求。“药物警戒体系建设”下的3 个二级指标中“管理制度”的权重略高于“人员”和“机构”，这与GVP 中要求MAH 建立专门药物警戒机构、配备专职人员、建立管理制度保持一致。在三级指标中“药物警戒机构是否独立”和“是否建立药品安全委员会”的权重较高，其原因包括：由于药物警戒涉及药理学、毒理学、临床医学、临床药学等专业知识，质量部人员并不完全具备，设置独立机构更有利于科学地开展药物警戒活动；药品安全委员会主要负责与药物警戒有关的重大事项处置，故两者在指标体系中均比较重要。“不良反应信息的收集、报告和处理”和“药品不良反应聚集性事件/突发事件应急处理”这两项在“管理制度”中权重占比较高，前者是药物警戒活动中风险信号识别的基础；后者不仅能从真实世界数据中直观反映药品的质量问题，同时也能考察MAH 的风险识别和控制能力。

“药品安全性监测与报告”是考察MAH 开展药物警戒工作的重点中的过程性指标，主要包括不良反应的收集、报告和定期评价药品安全。在三级指标中，权重较高的分别是 “自主收集的ADR 数占比”“是否按时提交不良反应报告”“是否按时提交定期安全性更新报告”以及“是否及时回复监管机构的意见并进行修改”，其中自主收集的不良反应报告数能够反映MAH 自主收集不良反应报告的积极程度，同时也能说明MAH 对药物警戒活动的重视程度，其他3 个指标主要用于评估MAH 完成相应工作的时效性。

“药品风险管理”是药物警戒的核心，主要包括风险识别、风险评估和风险控制3 个步骤，其中风险识别是风险管理的开端，风险评估是风险管理的关键环节，风险控制是风险管理的核心，三者环环相扣，以实现药品风险最小化，故三者在指标体系中的权重接近。专家们认为，在风险识别中“评价的信息是否全面并且是否提出合理的评价意见”比较重要，评价信号的信息主要包括个例药品不良反应报告、流行病学情况、文献报道等基本信息，只有评价的信息足够全面，后续的工作才能有效地开展。由于风险评估和风险控制要依据药品的风险特征和可替代性等因素有针对性地开展，因此“是否对新的药品安全风险进行了评估”“根据风险评估结果，是否釆取适宜的风险控制措施” 这两个衡量MAH 工作态度的指标，相对于衡量工作质量的指标而言，权重占比较高。

本研究一级指标的设定，参考了WHO 药物警戒指南中的相关指标，将“药物警戒体系建设”作为结构指标，“药品安全性监测”作为过程指标，“药品风险管理”作为结果指标；二级指标和三级指标参考国内的 《药物警戒质量管理规范》《药品管理法》等相关法规，以及企业每年向监管部门提交的药物警戒年度报告等进行设定，能够用于评价药品生产企业的药物警戒工作的主动性。

本研究还存在一些不足，如2022 年4 月刚发布的《药物警戒检查指导原则》中一些重要指标（如资源配置、机构人员资质等）的具体数据还在收集中，暂时未将其纳入指标体系，导致建立的指标体系不够完整；本研究咨询的对象缺少来自医疗机构的专家，导致专家的代表性略显不足；药物警戒活动是贯穿于药品全生命周期的，但本指标体系考察的仅仅是上市后的药品，尚不适用处于注册申请和上市前的药物；在前期筛选指标时，一些指标（如药品的委托工作、上市后安全性研究等）的重要性较高，但要考虑企业规模、药品的上市时间和安全性等因素，导致量化的可行性较低，故未纳入指标体系中；“管理制度” 下的三级指标更多是形式上的制度规范，缺乏指标考察落实情况；目前还未将该指标体系应用于药品生产企业，实用性还有待验证。

后续研究将参考 《药物警戒检查指导原则》完善指标体系，并根据权重计算结果以及企业间的差异来制定评价标准，并将评价模型应用于药品生产企业以检验其实用性。