葛根化学成分及药理作用研究进展△

史晨旭，杜佳蓉，吴威，2*，刘莲萱，杨关林，张会永，3*

1.辽宁中医药大学 中医脏象理论及应用教育部重点实验室，辽宁 沈阳 110847；2.珠海科技学院，广东 珠海 519041；3.辽宁中医药大学 附属医院，辽宁 沈阳 110032

葛根是我国最常见的中药之一，具有悠久的临床使用历史。其始载于我国汉代的《神农本草经》，梁代陶弘景[1]《本草经集注》曾云：“即今之葛根，人皆蒸食之”，如今葛根被列入中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《按照传统既是食品又是中药材的物质目录》。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）自2005 年版起将葛根分别列为葛根、粉葛2个品种。《中国药典》2020年版规定葛根为豆科植物野葛Puearia lobata（Willd.）Ohwi.的干燥根，习称野葛。而豆科植物甘葛藤P.thomsoniiBenth.的干燥根习称粉葛。两者均味甘、辛，性凉，归脾、胃、肺经，具有解肌退热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的功效[2]。研究发现，葛根与粉葛化学成分非常相似[3-6]，在临床应用中均作“葛根”使用，且同属其他植物在国内部分区域也作中药葛根使用，如食用葛、三裂叶葛、麻姆葛，作为粉葛药材的来源有粉葛、食用葛、峨眉葛等，故本文一并综述。葛根在临床上常用于治疗外感发热头痛、项背强痛、口渴、消渴、麻疹不透、泄泻等疾病。近年来，诸多学者对葛根的化学成分进行了较为详尽的研究，已从其根、茎、花、叶中分离了多种化学成分。1959 年，Shibata 等[7]首次报道葛根素为葛根的特有成分，Song 等[8]已详细综述了2014 年之前发表的有关葛根化学成分的研究，主要有黄酮、三萜、香豆素、皂苷等类化合物。本文在其基础上补充了近年来葛根中化学成分研究进展，并对葛根中活性化合物进行总结。

1 化学成分

1.1 黄酮及其苷类

葛根中的黄酮类化合物多为异黄酮类，迄今为止，学者已经从葛根中分离出数十种黄酮类化合物，包括葛根素、大豆苷、大豆苷元、染料木素、鹰嘴豆芽素A、染料木苷、芒柄黄花素、芒柄花苷、3′-羟基葛根素、葛根素木糖苷、3′-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、异甘草素等。黄酮类化合物既是葛根的特征性成分，也是其主要的有效成分，主要从葛根的根部分离，也有小部分从葛根的花、茎、叶中分离。葛根中分离出的大部分异黄酮类化合物都是大豆苷元的衍生物，C-4 和C-7 上的羟基常被葡萄糖、磷脂糖或木糖等糖残基取代，形成7-O-或4-O-糖苷。近年来，学者从葛根中分离出30 多个黄酮类化学成分[9-26]，其名称和化学结构见表1 和图1。

图1 葛根中黄酮类化合物的结构

表1 葛根中分离出的黄酮及其苷类化合物

续表1

1.2 有机酸类

葛根中含有多种有机酸类成分，包括没食子酸等[8]。史军杰[17]在云南产的葛根中发现了2 个新的有机酸类化合物，分别为4-O-β-D-吡喃葡萄糖氧基苯甲酸（4-O-β-D-glucopyranosyloxy benzoic acid，42）和反式-对香豆酰基乙醇酸（trans-p-coumaroyl glycolic acid，43），结构见图2。

图2 葛根中的有机酸化合物结构

1.3 三萜类及三萜皂苷类

近年来学者对葛根中三萜类成分研究较多，目前已经从葛根中分离出了30 余个三萜类化合物，主要包括葛根皂醇A～C、槐二醇、大豆皂醇、大豆苷醇等，均具有五环三萜类骨架，其中大部分是具有3β-羟基-12-烯-齐墩果烷骨架的齐墩果烯烃型三萜（或三萜皂苷），糖链通常取代在3-羟基上，糖残基包括鼠李糖基、葡萄糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基和葡糖醛酸。Chen 等[27]在葛根中发现了2 个齐墩果烷型三萜皂苷，分别为苦葛皂苷D、苦葛皂苷E。Lu 等[28]在葛根中发现了2 个齐墩果烷型三萜皂苷，分别为粉葛皂苷Ⅱ、粉葛皂苷Ⅲ，见表2和图3。

图3 葛根中的三萜类化合物结构

表2 葛根中分离出的三萜类化合物

1.4 其他类

有学者在葛根中分离到了去甲木脂素、二氢橙酮类、草素类、双苯吡酮类等化合物，如吲哚-3-甲醛、野葛降木内酯A～C、花榈木素等[17,23,29-30]，见表3和图4。

图4 葛根中的其他类化合物结构

表3 葛根中分离出的其他类化合物

2 药理作用

目前，葛根已被广泛应用于治疗心血管系统疾病、癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松症及糖尿病和糖尿病并发症。葛根的主要活性成分（表4）具有心肌保护、降低胰岛素抵抗、清除氧自由基、抗肿瘤、神经保护、抗炎、促进成骨细胞生成和保肝等作用。

表4 葛根中的活性化合物

2.1 对心血管系统作用

2.1.1 降压作用 近年来，国内外学者对葛根中异黄酮的药理作用进行了大量的研究，葛根素作为葛根异黄酮的主要成分受到广泛的重视。Wu 等[34]通过网络药理学研究发现，葛根素是葛根中起到降血压作用的主要化合物之一，此外染料木素及大豆苷也被证明对治疗高血压有效。对于盐敏感高血压模型大鼠，葛根素可以增加大鼠血液中一氧化氮（NO）及内皮素-1（ET-1）水平，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核转录因子-κB（NF-κB）表达，抑制血管炎症反应和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，发挥降血压、改善内皮功能、减轻心脏和血管重构的功能[35]。葛根素联合芒果苷可以显著降低自发性高血压大鼠（SHR）的血压和心肌组织中白细胞介素-6（IL-6）、IL-10、TNF-α的表达水平[36]。Shi 等[37]研究发现，葛根素能够通过内皮型一氧化氮合酶/环磷酸鸟苷（eNOS/cGMP）通路降低SHR 大鼠的血压，同时，缓解高血压造成的心肌损伤和心脏的炎症浸润，以及心肌纤维化水平。此外，Li 等[38]研究发现，葛根素可以提升血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）注射高血压大鼠的磷酸化eNOS（Ser1177）表达、降低还原型辅酶Ⅱ（NADPH）、VACM1和转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤连蛋白的表达，从而降低血压和恢复内皮细胞功能。Wu 等[39]研究表明，葛根素可以增加SHR 大鼠软脑膜微动脉管径、脑组织微血管的密度及MAPK 活性，减轻脑组织小动脉重构、水肿和缺血，发挥降压和预防卒中的作用。此外，血管内皮依赖性舒张和收缩失衡也会导致血压的升高，大豆苷和大豆苷元可以通过调控K+通道的开放和抑制血管平滑肌细胞内Ca2+内流影响血管舒张；葛根素通过NO 产生的内皮依赖机制和K+通道介导的内皮通路促进血管舒张[40]。该团队还发现丹参和葛根联合使用可以增强基底动脉血管平滑肌细胞的K+-磷酸腺苷（ATP）电流，抑制Ca2+内流，发挥血管扩张作用[41]。

2.1.2 心脏保护作用 葛根素能够阻断Ang Ⅱ诱导的心脏细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、p38和NF-κB活性及活性氧（ROS）的产生，干扰Ang Ⅱ介导的ROS 相关的下游信号通路[42]。此外，葛根素可以通过激活核转录因子E2相关因子2（Nrf2）预防压力超负荷模型大鼠和Ang Ⅱ诱导的新生大鼠的心肌肥厚[43]。Liu 等[44]研究表明，葛根素在心肌肥厚大鼠模型中可以通过激活腺苷酸激活蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（AMPK-mTOR）通路恢复心肌细胞自噬的作用，延缓心肌肥大的进展，抑制心肌细胞凋亡，稳定肥大心肌细胞的电生理特性，缓解心律失常[45]。葛根素还可以降低心肌缺血后的收缩压和心率，抑制星状神经节、颈背根神经节神经元和交感神经元中的P2X 嘌呤受体3（P2X3）基因和蛋白的表达，促进心肌缺血后背根节（DRG）神经元及人胚肾HEK293 细胞ATP 激活电流的上调，表明葛根素通过阻断P2X3 信号减轻心肌缺血性损伤[46-47]。此外葛根素还通过激活蛋白激酶B（Akt）信号通路抑制自噬小体的形成，对心肌损伤起到缓解作用[48]。Gao 等[49]发现，丹参酮ⅡA和葛根素联合应用可以抑制炎症早期巨噬细胞的数量、TGF-β和炎症因子IL-6、IL-1β的表达、心肌梗死晚期的心肌纤维化及心室重构，显著改善心肌梗死过程中的心室收缩和舒张功能，延长射血时间。黄帧桧等[50]发现，葛根素能够抑制SHR 大鼠血浆中Ang Ⅱ含量，下调人巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和蛋白酶激活受体2（PAR2）mRNA 表达。葛根素通过抑制心脏TGF-1和Smad3 mRNA 的表达，增强心脏Smad7 mRNA 的表达，从而改善心肌纤维化[51]。

2.1.3 抗动脉粥样硬化（AS）作用 血管内皮细胞功能的改变是多种心脑血管疾病的共同病理基础，与AS等疾病的发生密切相关。研究发现，葛根总黄酮通过诱导细胞G1期阻滞和抑制磷脂酰肌醇3-激酶/ERK（PI3K/ERK）通路的激活，从而有效地抑制氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）和重组人血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）刺激的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖[52-53]。此外葛根素还可以抑制钙化的VSMC 中RUNT 相关转录因子2（Runx2）的表达，通过ERK/PI3K-Akt信号通路减弱VSMC的成骨细胞分化，从而减轻AS 钙化[54]。张程美等[55]研究发现，葛根素可以减少炎症因子和M2 型巨噬细胞产生，靶向作用于Toll样受体4/NF-κB（TLR4/NF-κB）抗炎通路，进而发挥抗炎功能，减缓AS的慢性炎症反应及斑块形成。对于高脂血症家兔模型，葛根素可降低其血脂，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC），抑制主动脉内膜增厚，减轻内膜损伤，抑制NF-κB 通路功能和黏附分子（AMs）水平的上调，延缓AS斑块形成和炎症反应[56-57]。Deng 等[58]发现葛根素可以显著降低ox-LDL 诱导的组织因子（TF）表达，增加Akt 磷酸化，导致NO 生成增加并抑制ERK1/2 和NF-κB 的激活，抑制冠状动脉疾病血栓形成。葛花苷和葛花苷元可以有效抑制辅酶A 还原酶，最大半数抑制浓度（IC50）分别为48、36 μmol·L-1，可以显著降低血清TG和TC水平，提升HDL-C水平，改善高脂血症[59]。

2.2 抗糖尿病作用

2.2.1 降糖作用 葛根具有良好的抗糖尿病作用，葛根、葛根素单独应用，以及葛根与降糖药或胰岛素联合应用均可以显著降低2 型糖尿病大鼠的血糖[60-61]。葛根主要通过改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞发挥降糖作用，葛根醇提物具有较强的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）活性抑制作用，可改善胰岛素抵抗人肝癌细胞HepG2 的胰岛素敏感性并增强其葡萄糖摄取的能力[62]。Seong 等[24]研究表明，葛根中分离出的三萜类化合物羽扇豆醇和羽扇烯酮具有抑制PTP1B 活性的能力，异黄酮类化合物大豆苷元、染料木素和毛蕊异黄酮具有抑制葡糖苷酶的活性。此外，Chen 等[63]研究表明，葛根素通过增强棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗性L6 细胞和糖尿病大鼠的胰岛素敏感性。杨维波等[64]研究表明，葛根素能够上调PI3K、Akt、AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因和蛋白的表达，促进葡萄糖运转，并且增加地塞米松诱导的脂肪细胞3T3-L1 胰岛素抵抗模型的葡萄糖利用率，改善胰岛素抵抗。徐文婷等[65]研究表明，葛根素还可以调节妊娠期糖尿病大鼠的血糖、血脂，改善糖脂代谢和胰岛素抵抗，降低血清中IL-6、瘦素及TNF-α水平，提升心房钠尿肽（ANP）水平，从而抑制妊娠糖尿病大鼠的炎症反应。其次，葛根素可以通过抑制CoCl2诱导的PI3K/Akt通路激活和恢复体内胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰十二指肠同源框因子-1（Pdx-1）的表达，从而保护β细胞功能、减少β细胞的凋亡[66-67]。

2.2.2 抗糖尿病血管病变 葛根还在防治糖尿病血管病变中发挥明显作用，葛根提取物和葛根素显著减弱高血糖诱导的NOD 样受体家族pyrin 域3（Nlrp3）炎性小体表达，同时减少细胞内ROS 的产生和触发高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放，从而改善内皮功能[68-69]。鸢尾苷元[70]和葛根素[71]可以抑制糖尿病大鼠模型主动脉血管细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX-1）、ET-1、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）和NOX4的表达，鸢尾苷元[70]还可以恢复胰岛素受体底物-1（IRS-1）功能，改善胰岛素抵抗，抑制ROS表达，改善血管炎症和氧化应激反应。

2.2.3 抗糖尿病肾病（DN）葛根还可以显著改善DN。葛根醇提取物可以通过抑制肾脏氧化应激保护肾功能和延缓DN 的发展，且呈剂量依赖性降低链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠的血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、肌酸（CRE）、肌酐清除率和尿白蛋白排泄，减轻肾肥大及肾小球系膜扩张[72-73]。Chen等[74]研究表明，葛根、山楂混合物可以通过抑制PI3K/Akt 通路，间接降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原Ⅳ水平，改善糖尿病大鼠的肾损伤。Shukla 等[75]研究表明，葛根提取物以剂量依赖的方式显著抑制蛋白激酶-α（PKC-α）的表达、升高诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平，并抑制TNF-α和IL-6 表达，减轻DN 炎症反应。She 等[76]研究表明，葛根素可以明显改善糖尿病大鼠的肾脏指数和体质量。Li 等[77]发现，葛根素可以通过上调沉默信息调节因子2 相关酶1（SIRT1）抑制NF-κB 活性、足细胞中超氧化物的产生及NOX4 表达。葛根提取物通过抑制缺氧诱导因子-1（HIF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，恢复足细胞特异性蛋白nephrin 的表达，改善足细胞功能，降低慢性高血糖引起的肾脏损害，延缓DN的发生[78]。

2.2.4 抗糖尿病视网膜病变（DR）DR 是糖尿病病程中重要的病理变化，研究表明葛根提取物能显著降低DR 大鼠血清支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）水平，发挥治疗作用[79]。此外葛根素能够降低血糖、抑制晚期糖化终产物（AGEs）修饰蛋白的生成及其在视网膜的蓄积，改善糖尿病大鼠视网膜的病理损害[80]。张启明等[81]发现葛根素可以调节视网膜组织伊凡斯蓝渗透量及神经节细胞的凋亡，降低大鼠视网膜组织中IL-1β、TNF-α及丙二醛（MDA）水平，抑制Nrf2/ERK 信号通路，减轻DR的炎症反应及氧化应激。郝丽娜等[82]研究表明，葛根素通过下调亚硝酸阴离子（ONOO-）水平和iNOS表达抑制糖尿病大鼠视网膜色素上皮细胞的凋亡。葛根素还可以降低视网膜血管内皮生长因子和IL-1β的表达水平，增强Nrf2 和血红素氧合酶1（HO-1）mRNA 表达，显著降低STZ 诱导的糖尿病大鼠的血糖水平和白内障发生率[83]。

2.3 抗肿瘤作用

2.3.1 影响细胞凋亡相关基因的表达，诱导细胞凋亡 多项研究表明，葛根素在肺癌细胞A549及结肠癌细胞SW480、HT-29 中均表现出抗肿瘤活性，通过上调Caspase-3/7/9、淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）关联死亡启动子重组蛋白（Bad）和Bcl-2 相关蛋白X（Bax）的表达，下调Bcl-2、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-3、MMP-9 和VEGF 的表达，促进细胞色素C 从线粒体向细胞质的释放[84-87]。此外，葛根素可通过增强Caspase-3/9 的活性和Bax 表达，抑制PI3K、p-Akt、β-catenin、Wnt、p21、p53 及Bcl-2的蛋白表达，显著抑制人乳头瘤病毒（HPV）阳性宫颈癌中HeLa细胞的增殖和迁移速率，并诱导细胞凋亡[88-89]。邵化敏等[90]发现，葛根总黄酮对急性髓系白血病的4 种细胞株有明显的抑制能力，其中抑制能力强弱分别为NB4 细胞＞Kasumi-1 细胞＞U937 细胞＞HL-60细胞，并且使G1/G0期细胞比例降低，S期细胞比例升高[91]。葛根对NB4 细胞凋亡作用与活化c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路，启动Caspase凋亡级联反应，下调早幼粒细胞白血病/维甲酸受体α（PML-RARα）、bcl-2 相关表达有关[92]。从葛根中分离出的鸢尾苷元和染料木素对多种人类癌细胞具有细胞毒作用，其中鸢尾苷元可以诱导人原髓细胞白血病细胞HL-60 向粒细胞和单核/巨噬细胞分化，并引起细胞内DNA 的凋亡改变，还可抑制表皮生长因子（EGF）受体的自磷酸化，抑制Bcl-2 蛋白的表达和肿瘤细胞的生长[93]。

2.3.2 调节细胞周期 葛根在膀胱癌T24 细胞系中通过Caspase-3 依赖性途径诱导细胞凋亡，使G2/M期介导细胞周期停滞，抑制NF-κB、SIRT1/p53信号通路，下调p-p65、磷酸化的核因子κB 抑制因子α（p-IkBα）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，诱导膀胱癌T24细胞凋亡[94-95]。在T24和EJ细胞中，葛根素能够下调磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）和pp70 核糖体蛋白S6 激酶（p-p70S6K）的表达水平，阻断G0/G1期的细胞周期，并诱导膀胱癌细胞凋亡[96]。葛根素可以阻断细胞周期S 期到G2/M 期的转换，抑制人乳腺癌去卵巢裸鼠肿瘤生长[97]，在人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞中也观察到了同样的效果，使肿瘤细胞停滞在了G2/M 期，此外还观察到葛根素可以通过下调MMP-16 和Caspase-3 表达增强细胞凋亡，抑制趋化因子受体7（CCR7）、MMP-2、MMP-9、ICAM 和血管细胞黏附分子（VCAM）的表达及NF-κB活化，改善慢性炎症[97-100]。

2.3.3 调整相关信号分子 葛根对肿瘤细胞的抑制作用与多种信号通路有关，如PI3K、Akt、MAPK、ERK、信号传导及转录激活蛋白（STAT）通路等。葛根素可以通过PI3K/Akt 和MAPK/ERK1/2 方式诱导非小细胞肺癌（NSCLC）细胞自噬，并通过抑制NF-κB 磷酸化，在人套细胞淋巴瘤中发挥抗癌活性[101-102]。葛根素联合5-氟尿嘧啶能够抑制SMMC7721 细胞裸鼠异种移植模型肿瘤的生长，下调MMP 水平，升高ROS、Caspase-3/8/9 和凋亡诱导因子（AIF）mRNA 水平，提高MAPK 蛋白表达水平、超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，降低MDA 含量，表明葛根素发挥抗肿瘤作用与MAPK 通路、氧化应激和线粒体凋亡途径有关[103-106]。此外，从葛根中提取的刺芒柄花素通过抑制PI3K 通路，降低MMP-2 和MMP-9 的表达，上调基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）、TIMP-2的表达，从而抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231和4T1 的迁移和侵袭[107]。进一步研究发现，多发性骨髓瘤异种移植小鼠腹腔注射刺芒柄花素后，可以抑制STAT3/5 通路的激活和诱导细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长[108]。葛根素还可以通过阻断Akt/c-Myc信号抑制肺癌干样细胞A549-LCSLC 的侵袭和生长及自我更新能力[109]。

2.3.4 逆转肿瘤细胞耐药性及化疗敏感性 研究表明，葛根素可以改善胃癌细胞SGC7901/VCR和乳腺癌细胞MCF-7 的多重耐药性[110-111]。此外，葛根素能够增强肝癌细胞对化疗药物的敏感性，并协同诱导HepG2 细胞凋亡[99]。鸢尾苷元联合紫杉醇可增强紫杉醇对多种卵巢癌细胞（MPSC1、A2780、SKOV3）的杀伤作用并且降低化疗耐药性[112]。

2.3.5 抑制肿瘤细胞迁移、诱导肿瘤细胞凋亡和自噬 葛根素可以下调miR-21 表达从而抑制磷酸酶张力蛋白同源物基因（PTEN）的功能，恢复上皮细胞-间充质转化（EMT）活性，抑制肝细胞癌（HCC）细胞增殖、迁移、肿瘤形成和转移[113]。葛根素能够抑制人卵巢癌细胞HO-8910的侵袭和迁移，从而抑制恶性细胞中雌激素的刺激作用[114]。在胃癌细胞HGC-823 和食管癌细胞Eca-109 中，葛根素联合5-氟尿嘧啶用药效果优于单独用药，显著减少了肿瘤体积和质量[115-116]。葛根素以剂量依赖的方式抑制慢性粒细胞白血病细胞K562[117]和髓系白血病细胞HL-60 增殖及HL-60 细胞裸鼠移植瘤[118]的活力，并促进细胞凋亡和自噬。此外，在葛根中分离出的染料木素对雌激素受体（ER）阳性的MCF-7 和ER 阴性的MDA-MB-231 乳腺癌细胞表现出显著的细胞毒活性[119]；4′，6-二甲氧基-8-羟基-7-羟甲基异黄酮和4′，8-二羟基-7 羟甲基-6-甲氧基异黄酮对NB4、A549、SHSY5Y、PC3、MCF7 细胞均表现出显著的细胞毒活性[12]。

2.4 对神经系统的作用

2.4.1 抗阿尔茨海默病（AD）作用 葛根可以通过多种机制缓解AD。Choi等[31]研究发现，葛根乙酸乙酯提取物可以明显缓解β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的PC12 细胞毒性，从而缓解AD；并且通过进一步分离提取物发现，染料木素、鹰嘴豆芽素A、印度黄檀苷、野葛醇B有较强的神经保护作用。在AD大鼠模型中，葛根素可以通过促进总胆碱酯酶（TChE）、MDA 表达和抑制SOD 的表达改善大鼠学习记忆力[120]。在原代培养的海马神经元中评价葛根水提物和葛根素对寡聚体Aβ诱导的神经毒性保护作用，发现前者更加明显地降低Aβ沉积、Tau 蛋白磷酸化和炎症反应，升高突触素和胰岛素降解酶的水平，对抗Aβ25～35的毒性。长期全身给药葛根水提取物可预防Aβ25～35寡聚体诱导的小鼠焦虑、认知障碍和AD 相关的神经病理特征[121]。葛根70%乙醇提取物具有适度的淀粉蛋白前β-分解酶1（BACE1）抑制潜能，进一步从葛根提取物中分离出的羽扇豆醇和羽扇烯酮显示出强效的BACE1 活性[122]。Koirala 等[123]从葛根中分离出香豆雌酚和葛根酚，其中香豆雌酚具有明显的乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）活性，IC50分别为42.33、24.64 μmol·L-1，是双胆碱酯酶（ChE）的抑制剂；葛根酚对BACE1 有较强的抑制作用，其IC50为28.17 μmol·L-1。葛根素对Aβ诱导的神经细胞凋亡具有保护作用，可以抑制AChE 活性，下调COX-2 的表达，同时减轻中枢大脑皮层和海马组织中病理改变[124]。此外，葛根素和鸢尾苷元通过下调Bax/Bcl-2 比值，阻断JNK、p38和Caspase-3的激活，减少ROS、SOD聚集，保护神经元免受氧化应激诱导的细胞凋亡，起到抗AD 的作用[125-126]。葛根素还可以通过调节谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、SOD、MDA 水平，减轻STZ 诱导的散发性阿尔茨海默病（SAD）小鼠的学习记忆损伤，抑制氧化应激反应[127]。

2.4.2 抗帕金森（PD）作用 PD 小鼠给予葛根素治疗后，自发活动明显增加，症状显著改善，其机制主要是抑制小鼠iNOS表达和炎症反应、减少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）注射诱导的ROS生成、增强GSH 活性和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）表达[128-129]。葛根素可以明显促进多巴胺神经元的存活、增殖和分化，改善PD 症状[130]。多项研究表明，葛根素通过提高大鼠黑质γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）、GSH、过氧化氢酶（CAT）、SOD 活性，提高c-fos、c-jun、COX mRNA 水平及Nrf2、cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）、醌NADH 脱氢酶1（NQO1）蛋白表达水平，增加黑质组织神经细胞尼氏小体数量，减轻神经细胞氧化应激性损伤，下调黑质HO-1 mRNA、MDA 和iNOS 水平，抑制纹状体细胞凋亡信号通路和上调胶质细胞源性神经营养因子的表达，发挥改善黑质功能和神经细胞的保护作用[131-136]。此外，葛根提取物及葛根主要成分大豆苷元对脊髓小脑共济失调3 型（SCA3）神经元损伤具有保护作用[137]。Zhang 等[138]研究发现，葛根素通过阻止酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元的丢失，减轻鱼藤酮对SHSY5Y细胞和动物模型的毒性。

2.4.3 抗抑郁作用 葛根素通过减轻海马神经元损伤、抑制神经元早期凋亡、增加脑组织单胺类递质含量及上调脑组织环磷酸腺苷反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子（CREB-BDNF）信号通路主要蛋白水平，发挥神经保护及抗围绝经期抑郁症作用[139]。

2.5 对骨系统的作用

葛根对骨系统的作用主要体现在成骨细胞与破骨细胞平衡的调节作用。第一，抑制破骨细胞。葛根提取物可以抑制破骨细胞中MAPK 活性和CREB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1β（PGC1β）的激活，表明葛根通过调节MAPK/CREB/PGC1β信号从而抑制破骨细胞分化[140]。葛根素可以抑制巨噬细胞活化及TNF-α、IL-1β、NF-кB信号通路和前列腺素E2（PGE2）表达，下调破骨细胞形成过程中细胞抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶K和MMP-9 mRNA表达，抑制破骨细胞前体的迁移，阻止破骨细胞形成和骨吸收[141-143]。葛根素能够明显降低去卵巢导致的骨质疏松模型小鼠的体质量，提高子宫指数，改善小鼠骨质疏松症状，显著升高小鼠血钙、血磷、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OPG）水平，并能明显上调骨保护素/NF-κB受体活化因子配体（OPG/RANKL）比值，起到拮抗破骨细胞的作用[144]。第二，促进成骨细胞增殖分化。葛根素具有较强的诱导脂肪干细胞向成骨分化作用，且与时间和浓度具有一定的正相关性，还可以抑制吡格列酮和过氧化氢诱导的成骨细胞凋亡和损伤[145-147]。葛根素可以促进2 种ER 亚型的人成骨细胞MG-63 的增殖和分化，通过ERα依赖的途径降低IL-6 水平，并对抗顺铂诱导的凋亡，使细胞G1期明显缩短、G2/S 期明显延长，促进细胞增殖[148-149]。葛根素对成骨细胞增殖、分化和存活的影响是通过MEK/ERK、PI3K/Akt 途径和ER 途径共同介导的[150]。在胚胎成骨细胞MC3T3-E1 中，葛根素可以通过提高Runx2 表达水平促进成骨细胞增殖分化，通过p38 MAPK 通路抑制地塞米松诱导的MC3TEE1 细胞凋亡[151-153]。芒柄花素可以改善卵巢切除引起的骨质疏松改变，减少最大载荷和断裂载荷下的位移，改善骨化学指标[154]。

2.6 解酒及保肝作用

水飞蓟和葛根复合物可以降低大鼠肝脏丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）含量及肝组织中MDA、NF-κB、TNF-α表达水平，增加GSH、SOD活性，还可以通过上调肝脏激酶B1基因/腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰辅酶a 羧化酶（LKB1/AMPK/Acc）信号通路减轻酒精性肝脂肪变性，改善酒精性肝纤维化[155-157]。饮酒之前适量饮用葛根饮料能起到防醉、解酒的作用，有效避免或减轻酒精造成的急性肝脏损伤[158]。从葛根中分离出的8-C-葡萄糖-鹰嘴豆素甲能显著延长小鼠对酒精的耐受时间，缩短小鼠的醉酒时间，降低血液中的乙醇浓度，提高肝中乙醇和乙醛脱氢酶的活性[19]。葛根素能有效减轻2-乙酰氨基芴灌喂+2/3 肝切除诱导的非酒精性肝损伤大鼠的肝脏损伤程度，降低血清ALT、AST、ALT-GT、血清磷酸酶（AKP）、直接胆红素（DBIL）和总胆红素（TBIL）水平，调节促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、TGF-β1与抗炎细胞因子IL-10 的平衡，抑制肝细胞凋亡和Caspase-3 表达，抑制肝组织中p-mTOR、p-Akt 的活性，激活mTOR 信号通路[159]。在CCl4诱导的肝损伤模型中，葛根素可以通过抑制血清聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）、ALT、AST、MAD 和NF-κB蛋白表达，进而改善线粒体功能，缓解肝纤维化和肝毒性，起到保肝护肝的作用[160-161]。Wang等[162]发现葛根素通过激活PI3K/Akt 通路改善脂肪酸代谢改善高脂高糖饲料引起的小鼠肝脏组织病理学异常，降低肝脏脂质含量和纤维化水平。刘淑霞等[163]发现，葛根保肝茶对对乙酰氨基酚所致的药物性肝损伤具有较强的抑制作用，且呈剂量依赖性。

2.7 解热镇痛作用

谢恒韬等[164]研究表明，葛根素可以改善外周神经损伤导致的大鼠机械痛敏和热痛敏，抑制大鼠辣椒素受体1（Trpv1）和瞬时受体电位A1（Trpa1）的表达。葛根素通过抑制IL-1、IL-6、TNF-α表达，减轻大鼠背根神经节（DRG）神经病理性疼痛及角叉菜胶致痛和机械痛觉过敏[165-166]。葛根素对神经系统的组织损伤或炎症导致慢性神经病理性疼痛有较好的抑制作用，主要是通过降低大鼠烧伤后痛敏感和慢性束缚损伤（CCI）大鼠模型中P2X3 受体水平以缓解烧伤后痛觉过敏和神经病理性疼痛[167-168]。Yao等[169]研究发现脂多糖（LPS）诱导的大鼠发热模型注射葛根素后，下调了大鼠体温和IL-1β、TNF-α、IL-6、PGE2、NO表达水平，阻断了LPS诱导的NF-κB活化和MAPK磷酸化，提示其解热作用与抑制NF-κB活化和MAPK途径调节内源性热原的合成和释放有关。

2.8 植物雌激素样作用

葛根素是葛根中的主要植物雌激素，具有明显的雌激素效应。葛根素对成年去卵巢大鼠具有明显的17β-雌二醇-3-苯甲酸酯（E2b）样作用，包括诱导子宫质量增加，双向调节ERβ表达，提高生长激素水平，有降低α亚基mRNA 转录水平和升高催乳素水平[170]。葛根素可以修复维甲酸诱导的雌性骨质疏松大鼠生殖系统，恢复血清雌二醇（E2）含量、大鼠子宫腔径、管径厚度、上皮厚度、肌层厚度、腺体数以及阴道萎缩和阴道上皮厚度[171]。葛根素还可以增加内源性雌激素如黄体生成素（LH）的分泌而改善卵巢早衰，减少内膜嗜酸性粒细胞的渗出，降低血清VEGF 浓度，抑制外源性雌激素诱导的子宫内膜的渗出[172-173]。

2.9 抗氧化活性

葛根提取物及其活性化合物如葛根素、大豆苷元、鸢尾苷、鸢尾苷元、异荭草素等具有良好的清除自由基和抗氧化活性，其作用机制与调节COX-2、SOD、MDA、ET-1、NO、GSH等氧化应激相关因子有关[25,174-176]。葛根醇提取液可以通过抑制ROS 生成，保护人脐静脉内皮细胞（HUVECs）免受鱼藤酮诱导的氧化应激和凋亡[177]。葛花中提取的3′-羟基鸢尾苷元-7-O-β-D-木糖基-（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷也表现出了抗自由基活性[9]。葛根素通过ER 依赖的Gβ-1/PI3K/Akt 通路增加HO-1 活性，从而增强细胞抗氧化能力，保护细胞免受氧化应激损害[178]。在单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型中，葛根素可明显抑制上皮细胞凋亡，降低NOX4 表达，抑制H2O2诱导的氧化应激激活的上皮细胞凋亡和MAPK 表达，从而减轻肾纤维化[179]。

2.10 抗炎作用

葛根显示出抗炎活性并且可以减少多种炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、NF-κB抑制蛋白（IκB）的释放，主要通过抑制NF-κB 和激活蛋白-1（AP-1）、β干扰素TIR 结构域衔接蛋白（TRIF）、MAPK 通路来减轻炎症反应。葛根素可以提高Na＋-K＋-ATP酶活性，降低C-反应蛋白水平，从而抑制游离脂肪酸积累的关键因子CD36 的表达和全身炎症反应，减轻心肌脂毒性[180]。葛根提取物可以减少结肠黏膜巨噬细胞的浸润，减少结肠黏膜及黏膜下层F4/80阳性细胞数量[181]。葛花苷和葛花苷元可以缓解2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎[182]。葛根中提取的芒果苷和异荭草素是COX-2 的有效抑制剂，可以抑制NOD 样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体复合物及其下游信号分子，减轻卡拉胶诱导的炎症动物模型的炎症反应[26]。葛根叶提取物及其主要成分刺槐苷通过调节JNK、TANK 结合激酶1（TBK1）和STAT1 的激活，抑制脂多糖诱导的iNOS、COX-2、TNF-α和IL-6 的产生[32]。鸢尾苷元通过抑制小胶质细胞活化，下调炎症介质iNOS、COX-2、TNF-α和IL-6 表达，抑制NF-κB/ERK/JNK相关信号通路，从而抑制神经元炎症[183]。葛根中分离出的2个黄酮类化合物3′-甲氧基新葛根素B、3′-甲氧基新葛根素A 可以呈剂量依赖性的抑制RAW 264.7细胞产TNF-α和IL-6[11]。

2.11 其他

葛根还显示出了对视网膜保护、改善脂代谢及免疫调节作用。首先葛根素可以显著降低视网膜神经节细胞的ROS 和MDA 水平，下调iNOS 的表达，通过JNK/p38MAPK 通路对N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）诱导的细胞凋亡和视网膜节细胞损伤起到保护作用[184]。还可以通过降低血清和视网膜铁含量，减轻铁超载小鼠视网膜的病理生理变化和视网膜铁沉积，对视网膜损伤起到保护作用[185]。其次，Buhlmann 等[186]发现葛根提取物可诱导棕色脂肪细胞活性，触发腹股沟脂肪组织中棕色样细胞的形成，减轻体重，改善糖代谢，对其进行分离后发现，大豆苷元和染料木素是诱导棕色脂肪细胞活性的主要成分。Choi 等[187]发现葛根中分离出的染料木素和染料木苷能够抑制3T3-L1 细胞脂肪形成过程中的脂质积聚，对肥胖产生积极作用。Dong 等[33]的实验表明葛根多糖可诱导巨噬细胞释放NO 等细胞毒分子，分泌细胞因子（TNF-α、IL-6），增强RAW 264.7 巨噬细胞的吞噬功能，发挥免疫调节作用。

3 讨论

葛根作为我国传统的中药材，用药历史悠久、功效广泛、药理作用丰富，是临床上常用中药之一，在中药饮片中占有重要地位，同时葛根作为药食同源品，亦有悠久的食用历史。葛根在治疗心脑血管疾病、治疗糖尿病、抗肿瘤、预防骨质疏松、发挥雌激素作用、抗炎、抗氧化等方面发挥重要作用。迄今为止，在葛根中已发现了100 余个不同种类的化合物，为其药理作用和作用机制研究提供了扎实的基础。目前对于葛根的研究主要集中在葛根黄酮类化合物中，其中最主要的是葛根素的研究。由于中药具有多靶点、多成分的特点，在一些葛根醇提物和水提物研究中发现其药理作用要优于单体葛根素或其他活性化合物，提示需要对葛根多成分、多靶点的机制进行研究。在今后的工作中可以着重对葛根中新的活性成分和多成分、多靶点、多疗效进行深入研究，为葛根药材的临床使用提供更充分的科学依据。