神经补片应用于微血管减压术的临床研究

周海燕，殷青，周铭洲

1.上海交通大学附属胸科医院（上海，200030）

2.上海契斯特医疗科技公司（上海，201400）

0 引言

三叉神经痛是一种严重的慢性疾病，表现为面部疼痛的发作受三叉神经的影响［1-3］。作为最常见的面部疼痛类型，三叉神经痛的发病率估计为12.6/100 000 人每年［4］。三叉神经痛也被称为“自杀性疾病”，该病发作的突然性、爆发性和刺痛性严重损害生活质量。

神经血管冲突或血管压迫被认为是典型三叉神经痛的主要原因［4］。尽管治疗三叉神经痛的方法广泛，包括药物干预、三叉神经根切断术、射频热凝和经皮球囊消融等。大量的观察性研究表明，微血管减压手术是一种有效的治疗方法［5-6］。在微血管减压术中，补片插入责任血管和三叉神经之间以消除血管压迫，聚四氟乙烯是最为流行的补片材料［7］。然而，每年的复发率在1%～5%之间［8］，这对神经外科医生来说是一个挑战。由于血管和神经分离不充分，所以植入的聚四氟乙烯材料粘连和聚四氟乙烯引起的肉芽肿是复发的两个主要原因［8-9］。因此，在本临床研究中，我们旨在探索一种新型的补片（上海契斯特医疗科技公司生产的“涤纶心脏修补材料（毡型））的微血管减压术手术技术的临床效果。

1 方法

1.1 研究对象

这里一项前瞻性、单中心、单组目标值法的临床研究。由于研究时市场上尚未有应用于微血管减压术的神经补片，无对照组产品，故使用单组目标值法设计本研究。

（1）入选标准

①年龄18～70 岁患者，男女不限;②确诊为原发性三叉神经痛的患者;③愿意接受微血管减压术的患者;④受试者或其法定代理人能够理解试验目的，愿意配合手术治疗和随访，自愿参加试验并签署了书面的知情同意书。

（2）排除标准

①对涤纶材料过敏患者;②恶性肿瘤患者;③有糖尿病的患者;④患处并发有其他明显的可能会影响到疗效评价的其它疾病者;⑤入选前4 周内曾参加过其他的临床试验者;⑥未填写知情同意书及不能够准确叙述病情者。

（3）停止试验/试验治疗的标准和程序

①患者坚持退出试验；②发生SAE 影响患者生命；③研究者认为应停止该试验。

本研究经上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会批准。

1.2 临床试验用样品

神经补片为上海契斯特医疗科技公司生产的涤纶心脏修补材料（毡型）。

1.3 主要评价指标

主要疗效指标为疼痛VAS 评分缓解程度，术前术后VAS 评分差值小于3 分为无效，大于等于3 分小于6 分为有效，大于等于6 分为优效，本研究将术前术后VAS 评分差值大于等于3 分均视为手术有效。术前和术后3 d 的VAS 评分差值为第1次比较，术前和随访第1个月VAS 评分差值为第2次比较，术前和随访第3个月VAS 评分差值为第3次比较，术前和随访第6个月VAS 评分差值为第4次比较。

安全性指标为手术的并发症发生情况，患者是否发生排异反应是评价本产品安全性的关键参数。

手术并发症评分指标：2 分为无并发症；1 分为轻微颅神经并发症或小脑并发症，无阳性体征，日常生活无影响；0 分为中重度颅神经并发症或小脑并发症，有阳性体征，日常生活有影响。

发生排异反应（0 分）；未发生排异反应（1 分）。

1.4 手术方法

手术方法及补片植入途径主要参照中华外科杂志2015《三叉神经痛诊疗中国专家共识》［1-2］，通过采用常规微血管减压术，补片材质为上海契斯特医疗科技公司提供神经补片。

2 结果

2.1 受试者纳入情况

本次临床研究共入组受试者为90 例，全部纳入安全数据集（safety analysis set，SAS）。SAS集中有8 例受试者因各种原因后续无随访记录应剔除，因此，全分析集（full analysis set,FAS）共纳入82 例受试者数据。

2.2 基线资料情况

纳入全分析集的82 例受试者的基线资料中老年患者比例超过一半，表明三叉神经痛好发于中老年；女性患者所占比例是男性患者的1.93 倍，与流行病学调查的男女比例2:3 的分布比例类似；患者都没有家族史；有接近十分之一的患者有过敏史；有无手术史的患者比例相同；5%的患者有与本研究相关的既往史。

2.3 临床疗效指标情况

采用FAS 对主要疗效进行分析，对FAS 中患者4次VAS 评分差值进行多相关样本的非参数检验—Friedman 检验，结果显示患者4 次VAS 评分差值的差异有统计学意义（P＜0.01），4次有效率的双侧95% 置信区间下限值均大于目标值79%。

因此可以认为：（1）患者在使用神经补片进行微血管减压术后，VAS 疼痛评分明显下降，其三叉神经痛的症状较手术前有明显改善（有效率33.33%及优效率66.67%）；（2）第1次VAS 差值评分与后面3 次VAS 差值评分进行两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），说明由于术后手术伤口疼痛等因素的影响，患者术后的三叉神经痛症状虽然立刻明显缓解，但随着手术伤口的愈合及恢复，对疼痛的疗效将更为显著；（3）经过半年的随访后，有效率仍高达97.47%，说明使用神经补片进行微血管减压术的远期预后良好，疼痛缓解时间长，见表1。

表1 82 例全分析集中患者手术前后主要疗效指标情况［n(%)］Tab.1 Main efficacy indexes of 82 patients before and after operation

2.4 产品安全性和不良反应事件发生情况

2.4.1 实验室指标

术前和术后的实验室指标采用配对卡方检验（McNemar’stest）分析，90 例中有3 例患者缺少术前或者术后实验室检查值，分析结果见表2。

表2 安全数据集中患者手术前后实验室指标的比较［n(%)］Tab.2 Comparison of laboratory indexes before and after operation in safety data set

患者WBC、N 和CRP 指标术前和术后异常率的差异具有统计学意义（P＜0.01），其原因可能是由于微血管减压术作为有创手术，术后会导致血常规的异常，考虑为非感染因素；ALT、AST、BUN 和CRE 指标术前和术后的异常率差异没有统计学意义（P＞0.05）。

2.4.2 随访及排异情况

试验期间所有患者均未发生排异反应；随访期间共有11 例患者失访，三次随访的手术并发症发生率如表3 所示，有1 例患者伤口化脓，经治疗后恢复并出院；手术部位的术后疼痛10 例（11.11%）。

表3 安全数据集中患者三次随访手术并发症发生率的比较Tab.3 Comparison of the incidence of surgical complications in three follow-up visits in the safety data set

综合实验室检查和随访及排异情况，神经补片应用于微血管减压术的安全性得到了验证，神经补片对于三叉神经痛手术部位的生物相容性良好，且在半年的随访期内均未有排异反应及严重不良事件。

3 讨论

1934 年，Dandy 首次提出神经血管冲突或血管压迫是三叉神经痛的主要原因［8］，这一观点在今天被广泛接受。自从十九世纪七十年代，Jannetta 等首创了经乙状窦后入路压迫的方法，微血管减压术已成为治疗三叉神经痛的主要方法。多种材料被用作微血管减压术的补片。在本研究中，应用上海契斯特医疗科技公司生产的涤纶心脏修补材料（毡型）作为的神经补片，其第4 次VAS 评分差值的有效率为100.00%。对FAS、PPS 中患者4 次VAS 评分差值进行多相关样本的非参数（Friedman）检验，结果显示，4 次有效率的双侧95% 置信区间下限值均大于目标值79%，因此可以认为，该手术方式能够达到有效缓解疼痛的要求。这种神经补片具有很强的弹性变形，从而可以降低复发率或延长复发期。同时，通过半年的随访记录及实验室检查结果可见，神经补片应用于微血管减压术具有良好的安全性。

综上所述，在微血管减压术中使用以涤纶心脏修补材料（毡型）制成的神经补片治疗三叉神经痛是安全的、有效的。