我们是如何疼痛的？

何承波

2021年10月4日，诺贝爾奖委员会宣布，本年度的生理学或医学奖，授予美国科学家大卫·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安，因为他们“发现了感知温度和触觉的受体”。

如何感知环境，是人类面临的巨大谜团，几千年来，激发着人类的好奇心。

早在20世纪上半叶，约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加塞尔就曾发现，不同类型的感觉神经纤维，对疼痛和非疼痛触碰做出不同的反应，两人在1944年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

至此，我们知道，神经细胞检测和传递刺激时，是高度专业化的，也因此，我们具备更细微的感知能力，有愉悦的温暖，也有痛苦的寒冷，有刺痛的锐利，也有令人舒适的柔软。就连购买电子产品时，人类也会追求握持手感的细微差别。

随着视觉、嗅觉问题先后攻破，并获得了诺贝尔奖，科学家们意识到了感官世界的最后堡垒：温度和机械刺激在神经系统中如何转换、传导？而这个问题背后，牵连着一个前沿的科学问题：疼痛感觉的分子基础是什么？

这时候，我们必然遇到一个终极命题：我们如何面对并解决人类的疼痛。

大卫·朱利叶斯是在超市里下定决心的。

上世纪90年代初的某一天，他走进一家超市，望着货架上的辣椒和辣椒酱，陷入思考。同是科学家的妻子问他，你在做什么呢？

多年后，朱利叶斯回忆道，他那时陷入了沮丧，需要好好想想如何解决这个问题。妻子告诉他，别胡思乱想了，为什么不开始行动？

对于朱利叶斯来说，辣椒素是一座圣杯，有一种神话般的光芒。揭开这个谜团，就意味着踏进了疼痛研究这一复杂领域的大门。

几十年来，科学家们一直在捣鼓辣椒素，希望借此研究疼痛的秘密。但人们对它如何触发痛觉知之甚少。

早在上世纪70年代，匈牙利塞格德大学生理学系的加博尔·杨佐教授就证实，辣椒素可以钝化人体的痛觉。但分子层面的工作原理是什么，一直是个谜。

彼时，朱利叶斯还是个“很平庸的大学生”。1974年，他意外被麻省理工学院录取，那里都是聪明人，化学课上，他根本听不懂教授在说什么，为此惊慌失措。不过他很快发现，同学们也不懂。

但他还是坚定了生物学的道路。他进入加州大学伯克利分校学习研究生课程，研究荷尔蒙信号。1984年，他获得了博士学位，在加州大学旧金山分校工作至今。

作为成长于嬉皮时代的婴儿潮一代，朱利叶斯对致幻蘑菇和LSD感兴趣，博士后期间，他钻研5-羟色胺受体，也被认为是致幻剂的受体。5-羟色胺也叫血清素，一种参与调节情绪的神经递质。过去，没人能确定这些受体的基因。好在，80年代，基因技术迎头赶上，他成功克隆了5-羟色胺的多种受体，解开了幻觉如何传递的秘密。值得一提的是，5-羟色胺的研究推动了抗抑郁药的开发。

朱利叶斯意识到，感官系统是一座金矿。它决定了我们看待世界的方式，我们看到的颜色、闻到的味道，只是分子探测器的一种产物。自然而然，他把兴趣点转到了辣椒素背后关于疼痛的奥秘。

这个项目最初是一条盲道。人类嗅觉和视觉的原理已经被揭开，但疼痛、触觉不一样，不是来自身体的孤立部分，它们遍及全身，科学家们甚至不知道要寻找什么分子，这成了感觉系统最后一块未被攻破的领地。

最大的障碍也在这里。朱利叶斯团队梳理了感觉神经元中不同蛋白质的数百万基因库，他们相信，某个DNA片段，可以编码一种对辣椒素做出反应的蛋白质。但实际工作简直像大海捞针一样，长达数年的寻觅中，同行们甚至质疑，也许根本不存在一个具体的受体。

1996年，朱利叶斯因参加一个研讨会，离开实验室二十多天，回来的时候，同事笑着对他说：“我得给你看点东西。”成像室里，电脑运转起来，画面仿佛“砰”的一下，四个细胞爆炸了。

没错，它们被辣椒素“炸毁”了。也就是说，他们找到了跟辣椒素相感应的细胞。

只花了三个星期，朱利叶斯团队就完成了克隆工作，成功得到了辣椒素受体亚型1（VR1）。通过对蛋白序列的分析，他们确认，VR1属于TRP家族。由此，该受体被命名为TRPV1。

1997年，他们的研究成果发表。至此，朱利叶斯摘下了这座“圣杯”，关于人类痛觉的大门，被敲响了。

他不曾想到的是，TRPV1背后的TRP家族，代表了一个怎样的世界。

早在1969年，科学家们就发现，黑腹果蝇身上，一种名叫TRP的离子通道参与了视觉传导。本来，这一点算不上什么惊喜。

TRP——也叫瞬时受体电位——跟高等系统的感觉信号有没有关系？这才是一个事关紧要的大问题。

此前的假设中，辣椒素带来的灼烧感，本质是一种痛觉，正是由于辣椒素激活了疼痛有关的“开关”。但到底是什么导致了疼痛？团队成员不停地问自己，他们向表达该受体的卵母细胞“投掷”任何可能引起疼痛的化学物质：缓激肽、5-羟色胺等，随后又增加物理刺激，压力、热量，加热试验后，他们看到了电流。

最终，他们确定，42摄氏度以上的高温，就会激活这个受体，慢慢地，他们也理解到，该通道是一个热传感器，在人体外周体感中，起到关键性的作用。也就是说，它是我们感知温度的“把关人”。辣椒素，不过是在模仿热刺激。

此外，炎症期间，大量化学物质产生，比如关节炎、膀胱炎或胃肠炎等炎症介质，TRPV1通道也表现出高敏感性。这就是说，它跟一些炎症性疼痛也密切相关。

具体而言，TRPV1通道存在于参与痛觉的神经细胞表面。作为一个离子通道，它在细胞膜上形成一个“甜甜圈”，中间的孔保持封闭状态，直到有东西激活它——超过43摄氏度的热量、有害物质以及各种内因或者外因性的物理化学刺激。开启后，钙或者钠离子从细胞外流向内部，电流形成，启动了动作电位（一种神经冲动），并发射至脊髓的感觉神经元、痛觉感受器，再跟下一个神经元进行对话，信号最终抵达大脑，登记了关于疼痛、热的感觉信息。

朱利叶斯随即开始研究TRPV1的近亲，后来发现了感知寒冷的受体——TRPM8。迄今，科学家们已经发现，哺乳动物有近30种不同的TRP通道，分为6个亚型，散布身体的不同部位，其有中6～9个参与了温度感知。

温度和疼痛，共享同样的躯体感觉纤维，化学伤害、机械和热刺激共同传递。很多受体既是温度感受器，也是疼痛感受器。生物体各有适宜的温度感知，异常温度本身也带来疼痛。

朱利叶斯之后，这项研究进入了爆炸式的发展。但是，作为“五感”之一的机械性刺激感受——也就是我们说的触觉——还没被人理解。

卡斯滕·博内曼是美国著名的儿科神经学家，曾跟朱利叶斯共事过。此前，他在加拿大给一位女孩做检查，女孩想稳住她的胳膊和手，但手指摇晃不停。她并不是缺乏力气，是没法控制它们。要是没有视觉指引，她甚至不知道四肢的空间位置。蒙上眼睛，她便没办法排队走路，也没办法触摸物件。

2010年之前，科学家和医生们对此只有一个模糊的认知，即某种基因缺陷，导致了这种感知失调。

解开谜团的人，是一个身世曲折的科学家，与朱利叶斯同获今年诺贝尔奖的阿德姆·帕塔普蒂安。

1967年，阿德姆·帕塔普蒂安出生在黎巴嫩贝鲁特市的一个亚美尼亚家庭。内战开始的时候，帕塔普蒂安才八岁。

帕塔普蒂安一直在黎巴嫩接受教育，并考入当地的贝鲁特美国大学，专业是化学。读到第二年，也就是1986年，他突然被武装分子抓走，关押了几个小时，这促使他下定决心，离开黎巴嫩。

在美国的生活并不富裕，不足20岁的帕塔普蒂安不仅无学可上，还不得不同时打几份工。白天，他为一家亚美尼亚报纸的英文版写星座，到了晚上，他变成一名披萨外卖员。

第二年，他被加州大学洛杉矶分校录取，学习细胞与发育生物学。1996年，他在加州理工学院取得了生物学博士学位。在加州大学旧金山分校做博士后的时候，帕塔普蒂安将注意力放在了感知触摸和疼痛的神经元。

2000年，他加入美国斯克里普斯研究所，一直工作至今。多年来，帕塔普蒂安痴迷于触觉、本体感觉，致力于寻找关于压力传感器的“身世之谜”。他和同事伯特兰·科斯特制定了一个计划，列出一长串候选清单，从小鼠细胞开始，分别敲除不同的基因。一开始，他们颇有信心，认为不出几个月，甚至几个星期，就能找到失去触觉敏感性的细胞。

但他们埋头苦干了一年多。

2009年底的某天，科斯特用吸管戳了一下，细胞并没有反应。这成了他们“生命中最美好的一天”，他们知道，一个对压力敏感的通道，被消除了。他们选取了一个表达压力的希腊单词，来命名这个基因——Piezo1。随后他们在感觉神经元中找到了另一种高水平表达的相似基因，命名为Piezo2。跟预设的一致，这是一种离子通道，对细胞膜施加压力后，会直接激活。

随后的研究证明，Piezo直接负责皮肤内的力学感受器、触觉终端，还有本体感受器。抚摸、拥抱，生物体的诸多生理过程，如血压、呼吸、膀胱的充盈感，无不是由它来感知。美国作家亨利·米勒说，排空膀胱是做人最大的乐趣。这一点，要感谢Piezo2，是它给了我们上厕所的快乐。

与此同时，帕塔普蒂安还发现了Piezo2在痛觉神经元中的作用。缺少Piezo2基因的小鼠，在注射辣椒素或者遭受神经损伤后，不会表现出平常所见的异动症。也就是说，Piezo2的缺失，可能会导致痛觉感知的障碍。

但问题又来了，不管是Piezo还是TRP，找到它们，并不等于直接获得答案，要搞清楚它们感知温度、触觉或者疼痛的机制，科学家们还有很长的路要走。

获得诺贝尔奖后，帕塔普蒂安接受一家西班牙媒体的采访时，谈到了什么是疼痛。他想到了他的故乡，在中东，有些人感觉不到疼痛，他们在表演中用刀刺伤自己，赚钱糊口。

在诸多层面上，痛苦对生存必不可少。帕塔普蒂安讲到一个男孩，他感受不到疼痛，认为自己无坚不摧，他从四楼跳下来，然后，他死了。

其实，疼痛是一个内部信号，它告诉你，“不要这样做”。

最重要的是，疼痛是一种情绪，随着身体规避对你有害的东西而产生。它是由感觉过程启动，如果我把手放在热的东西上，手指被灼伤的感觉，启动了疼痛信号。研究领域，痛觉和疼痛要分开来看，前者是感受有害事物的行为，后者是感受大脑中的一种情绪。疼痛有时变得非常有用，如果你的手臂受到有害物质的侵蚀，疼痛会提醒你，你要保护好它，以便痊愈。

随着研究的深入，他们愈发认识到，疼痛与人类生存之间，有超乎想象的复杂关系。

1997年，当朱利叶斯发表他的关键性发现后，制药公司投入了数十亿美元，试图靶向该受体，研发止痛的非阿片类药物。一时之间，镇痛药物市场似乎重新火热了起来。他们推断，如果你能阻断朱利叶斯确定的通道，你就能解决慢性疼痛。但事实证明，这个想法还是过于天真。

对于制药公司来说，疼痛是一个很难开展工作的领域，大多数药企选择了神经退行性疾病和癌症等领域。这些年来，疼痛治疗的新药少之又少，阿片药物和非甾体抗炎药依然占据主流，炎症性疾病领域的新药有COX-2 抑制剂，但巨大的副作用给它蒙上了阴影。

TRP和Piezo通道，一直被认为很有前景，毕竟，它有很合理的疼痛靶点，在机制上也很吸引人，那么，它们能不能成为阿片类药物的替代品？

2019年，朱利叶斯接受《科学美国人》采访时谈到，理论层面上，新机制比阿片类药物更有优势。阿片的受体遍布整个神经系统，在大脑中表达，在脊髓中也有表达，所以副作用很大，它会抑制呼吸、影响认知，还有不可避免的耐受性和成瘾问题。而TRP通道集中在外围的神经纤维，如皮肤，或者其他感知疼痛的地方，理论上副作用会更小。

问题在于，这些通道在生物体中发挥着如此复杂而广泛的作用，现阶段，科学家对它们的认知还不足，用化合物瞄准它们就会显得困难重重，冒然阻断，必然意味着大量的风险和副作用。

该领域需要更长久的探索，但新药找不到，制药公司的热情已经趋于枯竭。

2020年，帕塔普蒂安和朱利叶斯共同获得了卡弗里奖，获奖后的一次访谈中，他俩谈论阐述了这种困境。帕塔普蒂安认为，制药公司逃离疼痛领域，有点不太公平，因为与其他神经科学的适应症相比，这明显只是一些小问题。

制药公司没有这样的耐心。

朱利葉斯说，如果他的研究有什么动机，那就是为合理的药物设计，带来一个基于机制的平台。但是，才过了十来年，制药公司就面对失败了，停止了对特定化合物的寻找。

冷冻电镜技术的运用，诺奖光环的加持，TRP和Piezo能否重回市场“赛道”，疼痛的分子时代是否到来，还是个未知数。对于朱利叶斯来说，这是他力所不逮的事情。进可攻退可守，他们还有各自的学术乌托邦。

朱利叶斯说，感官系统最有魅力的地方，是不同动物，形成了不同方式来看待世界。他和团队后来研究了响尾蛇的红外感应，最近他又痴迷于电场感知的机制。

在分子框架内理解种种行为，及其生理系统，是一种值得重新审视的美妙研究。

（阿寅摘自《南风窗》）