EBUS-TBNA诊断的20例结节病分析*

徐 争，付 林，赵 卉

(安徽医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科,安徽 合肥 230000)

结节病是一种累及多个系统的肉芽肿性疾病，病因迄今不明，临床表现无特异性。其诊断主要依据病史、影像学检查、实验室检查及组织病理学，并排除淋巴结结核、淋巴瘤、矽肺、慢性铍病等疾病。其中病理诊断至关重要，超声内镜引导下的经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA)是目前取得病理的主要方法。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2020年12月安徽医科大学第二附属医院20例结节病住院患者作为研究对象，所有患者均行EBUS-TBNA取活体组织检查，并经病理证实。其中男8例(40%)，女12例(60%)；年龄29～77岁，平均51岁，以中老年为主。Ⅰ期9例，Ⅱ期8例，Ⅲ期3例。病程2个月至3年，平均6.2个月。所有病例均在病理证实的情况下结合临床表现、实验室检查、胸部计算机断层扫描(CT)和后期疗效观察进行诊断。

1.2方法

1.2.1检查仪器 所有患者均使用OLYMPUS BF-UC260FW 型号的超声支气管镜，超声图像处理设备型号为Olympus EU-ME2，12例患者使用22号一次性吸引活检针(Olympus NA-201-SX-4022)，8例患者使用21号一次性吸引活检针(Olympus NA-201-SX-4021)。

1.2.2分析方法 收集20例患者第1次入院至最后1次随访的临床资料、实验室检查、影像学检查等相关资料。收集所纳入患者的EBUS-TBNA报告，记录每例患者穿刺的纵隔淋巴结区域位置及穿刺的针数。对所收集资料进行回顾性分析并复习相关文献。

2 结 果

2.1临床表现 无症状体检胸部CT发现5例。肺部表现：咳嗽9例，胸闷6例，咳痰4例，胸痛2例，双侧胸腔积液1例。全身表现：低热4例，盗汗2例，乏力1例，纳差1例，体重下降1例。肺外器官累及：皮肤红斑2例，关节肿胀疼痛2例，浅表淋巴结肿大1例，口眼干燥2例。

2.2实验室检查 所有患者均给予血常规、肝肾功能、凝血功能、免疫10项、尿常规、大便常规检查，9例行ANA16项、ANCA相关抗体、免疫球蛋白、细胞免疫功能检查。血钙水平未见异常，尿钙水平增高1例。结核菌素实验(PPD)检查9例均阴性，完成结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB试验)12例，弱阳性1例，其余均为无反应型。血沉检查10例，增高3例。sACE检查7例，1例增高；sIL-2R检查2例，sIL-2R水平均明显增高。

2.3影像学检查 胸部CT平扫加增强17例，PET-CT 2例，胸部CT平扫3例。胸部CT见纵隔及双侧肺门多发肿大淋巴结影17例(图1)，多发肺内结节影13例(图3、5)，肺部斑片影5例，炎症纤维化灶4例，小叶间隔增厚4例，颈根部肿大淋巴结3例，腹腔肿大淋巴结2例，双侧胸膜增厚2例，纵隔多发肿大淋巴结3例，支气管血管束增粗2例，肺部散在实变影1例，双侧胸腔少量积液1例，叶间裂包裹性积液1例，腋窝肿大淋巴结1例。行PET-CT检查2例。2例均见纵隔、肺门、腹腔、及腹膜后多发淋巴结肿大，大部分氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)代谢增高。1例双侧胸腔及叶间裂少量积液。1例合并双侧颈根部淋巴结肿大。见图6、7。

纵隔内及肺门多发肿大淋巴结，肺部散在多发结节。

治疗后改变，双肺门及纵隔多发稍肿大淋巴结。

双肺多发粟粒样结节，纵隔及双肺门多发肿大淋巴结。

治疗后改变，双肺散在结节影，纵隔见中小淋巴结。

双肺散在多发结节影，双肺门及纵隔多发中小淋巴结。

治疗过程中并发肺结核，双肺散在多发结节或斑片影。

2.4支气管检查 (1)正常11例。(2)外压性改变：隆突增宽、活动度差2例，中叶支气管受压狭窄2例(图8)，下叶支气管受压狭窄2例，上叶支气管受压狭1例。(3)炎症表现：支气管黏膜充血水肿2例。(4)小结节：支气管黏膜表面多发结节样凸起3例(结节呈白色、黄色或粉色)；分布部位不定，气管、各叶段支气管均可受累；小结节周围黏膜正常，除正常型外，其余三种类型部分患者相互重叠。

右中间干黏膜外压隆起改变。

2.5EBUS-TBNA检查 完成普通支气管镜检查后，退出气管镜，所有患者均行超声支气管镜经鼻进入，超声探及肿大淋巴结，弹性成像及血流分析后给予穿刺(图9)。其中21号穿刺针8例，22号穿刺针12例。行4、7、11组淋巴结穿刺8例，4R、7组肿大淋巴结穿刺9例，4、7、10组1例，4组、11组1例。每组淋巴结至少穿刺2针。所有患者均能良好耐受，无术后咯血、感染及纵隔气肿等不良反应。

4R组淋巴结穿刺。

2.6病理学依据 镜下见成熟淋巴细胞、类上皮样细胞、多核巨细胞聚集，未查见肿瘤细胞，未查见明显坏死成分，符合非坏死性肉芽肿性炎。其中免疫组化检查6例，未见明显异常。抗酸染色4例，均为阴性。

2.7预后 诊断明确后8例患者病情稳定，未予激素治疗，嘱托其门诊随访，7例病情自发缓解，1例失访。12例患者根据体重给强的松20～40 mg口服治疗(0.5 mg/kg)，连续4周，随着病情好转逐渐减量至维持量，通常为5～10 mg，疗程6～24个月。门诊随访胸部CT显示淋巴结肿大或双肺多发性结节减小或消失。本组患者随访6～72个月不等，其中10例病变稳定，症状减轻或消失,2例治疗过程中并发肺结核，后经抗结核治疗后病灶吸收。

抗结核治疗后改变，右肺中下叶病灶吸收。

3 讨 论

结节病是一种病因不明的肉芽肿性疾病，起病隐匿，几乎可累及全身所有器官，主要侵犯肺和淋巴系统，此外可累及心脏、血液系统、浅表淋巴结、肾脏、肌肉、神经系统、眼睛等多个器官，临床表现有很大的异质性。因此，结节病的诊断具有很大的挑战性。结节病的诊断主要依靠临床、影像和病理学资料进行综合判断。在受累部位组织活检明确为非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿的基础上，结合患者的临床、影像学表现，排除其他病因后可确诊为结节病[1]。组织病理检查占据尤其重要的地位。

本组患者中发病年龄以中老年为主，男女比例为1∶1.5，男性发病年龄明显较女性偏低，年龄偏大且合并基础疾病者病程较长。临床表现以咳嗽、咳痰、胸闷、发热、乏力多见，有5例(25%)无临床症状。影像学表现以纵隔及双侧肺门淋巴结肿大多见，累及肺部后表现多样化。支气管镜下可见到隆突增宽、支气管外压性改变、支气管黏膜结节状突起等。病理学检查通过EBUS-TBNA取活体组织送检，病理证实为非坏死性肉芽肿性炎，部分完善免疫组化及抗酸染色检查，均未见异常。本组患者均呈良性病程，8例患者未予糖皮质激素治疗，12例患者给糖皮质激素口服。门诊随访显示病情好转,淋巴结肿大或双肺多发性结节减小或消失。2例治疗过程中继发肺结核，后经抗结核治疗后病灶吸收。

结节病临床表现无特异性，根据其疾病严重程度和累及脏器的不同而表现出多样性。既往研究发现，约1/3的结节病患者无临床症状，多因其他原因行胸部影像学检查发现[2]，本组患者中无症状者占25%，可能于样本量较小有关。结节病常见肺部症状为咳嗽、胸闷、喘息、胸痛，具体取决于肺部受累部位及程度,可见于33%～50%的结节病患者；乏力、低热、盗汗、体重下降等全身非特异性表现可见于33%左右的活动期结节病患者[3]。本研究中全身症状多见于年龄较大女性。30%～50%结节病患者会出现肺外表现，可累及皮肤、消化道、眼睛、肌肉骨骼系统等[4]。本组患者中肺外器官受累者表现为皮肤红斑、关节肿痛、眼干、浅表淋巴结肿大。

结节病常见实验室异常是白细胞减少伴淋巴细胞减少、高钙血症，肝酶水平异常，本组患者中未见到明显异常改变，提示这些检查助于病情评估，对于疾病的诊断价值可能不大。本研究中7例sACE中增高仅1例。越来越多的证据表明，sACE不能很好地反映疾病的活动性，sACE用于结节病活动程度的价值仍有待进一步研究[5]。本研究中2例患者sIL-2R水平均明显增高，血清sIL-2R水平与结节病活动密切相关，检测sIL-2R有助于疾病监测，有研究表明在治疗过程中肺部病变恢复，但sIL-2R水平仍然升高或许意味着疾病活动或病情进展[6]，本研究中多数患者未予检查，以后需重视。本组患者PPD实验为阴性，有1例T-SPORT.TB弱阳性，余皆为阴性，结核菌素实验和T-SPORT.TB实验在结节病中常为阴性或弱阳性，阳性或强阳性需鉴别结核，但也不能排除结节病，因为很多患者可能既往感染过结核，或结核和结节病合并存在[7]。存在肾结石的患者需要进行24 h尿钙评估，无合并肾脏相关疾病者可不予检查，本组中1例合并肾结石患者完善24 h尿钙，见尿钙水平增高，可能由于肉芽肿巨噬细胞过度表达1-α-羟化酶导致25-羟维生素D3水平升高所致[8]。

结节病胸部影像学表现复杂多样，典型表现是双侧对称性肺门和纵隔淋巴结肿大，本组中85%的患者存在纵隔及双侧肺门淋巴结肿大，有助于协助诊断。肺部受累范围和严重程度与疾病的活动相关，因此胸部CT可评估疾病严重程度，协助制定治疗方案，并可区分可逆性和不可逆性肺部改变帮助判断疾病的预后[9]。结节多分布在中上肺野，部分可融合成较大高密度影，由于结节病累及淋巴系统，病变主要聚集在支气管血管束，小叶间隔，叶间裂和胸膜下区域[10]，上述表现在本组患者中均可见到。此外，本组患者尚可见胸膜增厚、叶间裂及胸腔积液、腋窝、颈部及腹腔淋巴结肿大等多种非特异性表现。本组中2例患者因诊断困难行PET-CT检查，均见全身多发的淋巴结肿大伴部分代谢增高，PET-CT可用来检查胸部影像学表现不典型的病例，评估疾病活动和分布，并监测复杂病例的治疗反应[11]。

结节病的诊断不应单凭临床表现及影响学检查等，特别是如果需要药物治疗或存在诊断不确定性时，没有病理依据对于结节病的诊断是没有说服力的，获取组织取得病理学检查对诊断至关重要。由于结节病最易累及肺门和纵隔淋巴结，因此通常采用EBUS-TBNA来诊断。EBUS-TBNA是可用于采集肺门、纵隔淋巴结的一种微创技术，不仅可以观察气管内情况，还可以对管腔外情况进行探测，借助超声直视气管和支气管壁外的淋巴结并进行穿刺，超声可探测病灶大小、形态、内部回声、血流分布等，从而提高诊断率。4组和7组淋巴结最常用于穿刺，EBUS-TBNA总体诊断率高达80%,且并发症发生率很低[12]。本研究中20例患者均经EBUS-TBNA取得病理，均耐受良好且无明显并发症。目前，纵隔镜也常用于结节病的诊断，其操作时需要全身麻醉，创伤大，并发症发生率为1.4%～2.3%。对右侧淋巴结活检相对较容易，对左侧气管旁淋巴结活检相对较困难，虽然诊断率高达92%～96%，但其临床应用存在一定的局限性[13]。EBUS-TBNA是通过胸部CT确定穿刺部位后对淋巴结进行穿刺，由于不能直视，因此对于直径较小及位置靠近周围的淋巴结穿刺较为困难。虽然创伤小安全性高，但其穿刺成功率与操作者的水平密切相关，诊断率差异较大。目前，EBUS-TBNA是目前结节病常用的取材方法，操作相对安全，但也有可能引起并发症，气胸和咯血的发生率分别为5.4%和2.7%。综合以上因素，不明原因肺门及纵隔淋巴结肿大均建议常规行EBUS-TBNA检查[14]。

多达30%的结节病可自发缓解，建议全面评价结节病患者的病情，明确其临床症状的严重程度及受累范围，权衡治疗益处与不良反应，及长期治疗引起并发症的风险，制定合理的治疗方案[15]。存在明显的呼吸系统症状和(或)明显的全身症状、肺功能进行性恶化、肺内阴影进行性加重、肺外重要脏器的受累等被认为是系统性激素治疗的适应证[16]。目前，糖皮质激素为一线治疗药物，后续的治疗取决于初始疗效。在糖皮质激素疗效差、无法接受的不良反应、减量后疾病反复等情况下考虑免疫抑制剂作为二线治疗，二线治疗失败的情况下可选择生物制剂。本组患者中口服糖皮质激素治疗12例，其中2例治疗过程中并发肺结核，应用激素和(或)免疫抑制剂可导致分枝杆菌感染风险增高，因此治疗前需注意排除合并有结核的情况，并在后续的随访过程中注意患者症状及影像学的变化，根据后期病情指定后期个体化治疗方案。除了治疗肉芽肿性炎症外，还需要识别和处理肺结节病的非肉芽肿性并发症，以使晚期疾病患者获得最佳结果。

综上所述，结节病是几乎可以累及全身所有器官的系统性肉芽肿性疾病，临床表现存在很大的异质性，排除其他已知原因引起的肉芽肿性炎症后，可在符合影像学检查及组织病理学下进行诊断。由于目前尚缺乏特异性非创伤性确诊方法，组织病理学诊断对于确定结节病的诊断不可或缺，EBUS-TBNA安全有效，可常规开展。