硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性的Meta分析

陶艳红，黄传兵，陈君洁，周 娜，王 泽，曹云祥

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎症为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，好发于手、腕、足等小关节，常反复发作，临床上多为对称分布，可引起关节肿痛，继而出现骨质破坏、关节腔间隙狭窄，部分患者出现关节畸形，以致终身残疾，降低了患者的生活质量.当前医学领域对RA的作用机制尚不完全明确，非甾体抗炎药、糖皮质激素作为缓解RA症状的重要药物，无法延缓疾病的发生、发展，抗风湿药物如甲氨蝶呤可以在一定程度上减缓病情进展，降低关节畸形的发生率，但服药持续时间较长、出现药物不良反应的几率大，对于患者积极度和依从性也产生了影响［1］.硫酸羟氯喹作为改善RA病情的重要抗风湿药物（DMARDs），对于治疗RA的临床效果明确，安全性较高，患者依从性好，但缺乏一定的循证学理论依据.因而，本研究旨在探讨硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤在RA患者中的临床治疗效果和不良反应，为RA的临床治疗提供更加科学合理的理论支持.

1 资料与方法

1.1 文献来源

国内外发表的所有关于硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗RA的临床实验研究，文献不设立语言限制.

1.2 检索策略

通过计算机对万方数据知识服务平台（Wanfang data）、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science等中英文数据库充分检索，设置论文检索截止日期 为2020年9月16日.

中文数据库以“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“类风关”“硫酸羟氯喹”“羟氯喹”“甲氨蝶呤”和“随机”“随机对照试验”“对照试验”“临床观察”为关键词进行检索.英文数据 库 以“rheumatoid arthritis”或“RA”和“hydroxychloroquine sulfate”或”hydroxychloroquine”和“methotrexate”或“MTX”和“random”或“randomized controlled trial”或“controlled trials”或“clinical observation”为主题词进行检索.

1.3 纳入标准

1.3.1 研究类型

目前已公开发表的关于硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗RA的临床随机对照实验（Randomized Controlled Trial，RCT）.

1.3.2 受试对象

受试者均为明确诊断为RA的门诊病人或住院病人，年龄、性别不限.

1.3.3 干预措施

实验组采取硫酸羟氯喹和甲氨蝶呤两种药物联合使用，对照组单纯使用甲氨蝶呤，根据临床实施情况可适当加用激素和（或）非甾体抗炎药.

1.3.4 结局指标

对文献中出现的数据进行整合，得到以下评价指标：①反映最终治疗效果的指标：总有效率；②反映患者临床疗效的次要指标：晨僵时间、关节肿胀个数及关节压痛个数；③反映客观评价标准的指标：红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）；④反映药物安全性的指标：不良反应发生率及不良事件发生率.

1.4 排除标准

重复发表文章；主题和摘要与本次研究不符合；学位论文；联合其他药物治疗；信息记载不全或不完整；缺乏对照组.

1.5 文献筛选与资料提取

两名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，并进行质量评价与数据提取，如果在该过程中双方有意见分歧，则经由第三方研究者介入讨论解决，随后使用Cochrane风险偏倚工具进行风险评估.

1.6 统计分析

1.6.1 异质性检验

可通过指标P值及I2进行判定，若各研究之间没有异质性（P＞0.1）或异质性较小（I2＜50%），采用固定效应模式（Fixed Effect Model），若 存 在 显 著 的 异 质 性（P＜0.1）或（50%＜I2＜75%），即选择随机效应模式（Random EffectModel）.若是异质性过大（I2＞75%），则不能合并，可通过亚组回归、Meta分析以及敏感性分析来寻找异质性来源，以消除其影响.

1.6.2 Meta分析

采用Review Manager 5.4软件进行综合分析.总有效率和不良反应发生率为二分类变量，可用比值比（Odds Ratio，OR）或相对危险度（Relative Risk，RR）阐明；对于连续变量指标（ESR、RF、CRP、晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数），采用同样的测量方法测量同一个指标时可以使用加权平均差（Weighted Mean Difference，WMD），当同一个治疗指标使用不同的测量方法或单位时，采用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）进行分析.各个效应量均可用95%CI表示，检验水准为P=0.05.

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

经由Wanfang data、CNKI、VIP、CBM、PubMed、Web of Science 6个数据库初步检索到文献总计309篇，其 中Wanfang data 157篇、CNKI 51篇、VIP 45篇、CBM 47篇、PubMed 4篇、Web of Science 5篇.按照文献纳入及排除标准，最终纳入16篇文献与上述标准相吻合，具体操作流程如图1所示.

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本情况

经上述检索，初步检出309篇文献，经筛选后最终纳入16篇文献，包含的总病例数1 504例，其中 实验 组754例，对 照组750例，疗程均不低于12周，均明确诊断为RA患者，纳入的所有研究中，8篇符合ACR（美国风湿病协会）1987年诊断标准，1篇符合2005 WHO《类风湿关节炎诊断与治疗标准》，2篇符合2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准，剩余5篇未提及具体诊断标准.实验组均使用上述两种药物联合治疗，对照组则以甲氨蝶呤为主.纳入文献的基本情况见表1.

表1 纳入文献的基本情况

2.3 纳入文献质量评价

纳入的16篇文献中，有12篇提到使用SPSS软件进行随机分组，1篇采用了随机双盲双模拟法，3篇采用了随机数字表法，1篇未提及采用何种方法.全部临床研究意向分析情况均未提及，结构数据均保持完整，失访病例均未进行描述.研究者和患者的双盲试验中有1篇提及使用了双盲，15篇未提及是否使用盲法.质量评价详见表2.

表2 纳入文献的质量评价

2.4 偏倚风险评估

数据报告结局指标、随机序列的产生和分配隐藏均较完整，风险相对较低，实施者和参与者的双盲、结局评估的盲法和选择性报道结局所诱发的偏倚风险均不明确，其他偏倚方面均存在较大比例不明确的偏倚风险（图2）.

图2 偏倚风险评估

2.5 Meta分析

2.5.1 总有效率

9篇文献报道了总有效率，MTX+HCQ组338例，MTX组334例，对纳入的9篇文献进行异质性检验（P=0.03，I2=52%），表明纳入的文献异质性较大，可以采用随机效应模型，其中RD=0.19，95%CI［0.11，0.27］，Z=4.88（P＜0.000 01），差异有统计学意义，故MTX+HCQ治疗RA患者总有效率高于MTX组（P＜0.05），详见图3.

图3 总有效率的Meta分析

2.5.2 血沉

10篇文献报道了血沉，MTX+HCQ组482例，MTX组484例，对纳入的10篇文献进行异质性检验（P=0.000 2，I2=71%），表明各文献之间存在较高的异质性，故采取随机效应模型，其中MD=-13.61，95%CI［-16.29，-10.93］，Z=9.96（P＜0.000 01），实验组与对照组差异有统计学意义，详见图4.

图4 血沉的Meta分析

2.5.3 类风湿因子

3篇文献报道了类风湿因子，MTX+HCQ组145例，MTX组145例，对纳入的3篇文献进行异质性检验（P=0.74，I2=0%），说明各文献间异质性检验无统计学意义，故采用固定效应模型，其中MD=-10.02，95%C［I-10.53，-9.50］，P＜0.000 01，故差异有统计学意义，详见图5.

图5 类风湿因子的Meta分析

2.5.4 VAS疼痛评分

2篇文献报道了VAS疼痛评分，MTX+HCQ组73例，MTX组73例，对 纳 入 的2篇 文 献 进行异质性检验（P=0.63，I2=0%），表示各文献之间异质性检验无统计学意义，采用固定效应模型，其中MD=-1.45，95%CI［-1.63，-1.26］，P＜0.000 01，故差异有统计学意义，详见图6.

图6 VAS疼痛评分的Meta分析

2.5.5 DAS28评分

2篇文献报道了DAS28评分，MTX+HCQ组131例，MTX组131例.对纳入的2篇文献进行异质性检验（P＜0.020，I2=39%），显示各文献之间异质性较小，因此，采用固定效应模型，其中MD=-0.49，95%CI［-0.75，-0.23］，P=0.000 2，差异有统计学意义，详见图7.

图7 DAS28评分的Meta分析

2.5.6 其他效应指标

7篇文献报道了CRP，MTX+HCQ组272例，MTX组274例，对文献进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=83%），说明各纳入的文献之间存在显著异质性，不能合并，各个研究均显示使用MTX+HCQ组治疗RA的患者CRP降低的效果优于单独使用MTX组（P＜0.05）.3篇文献报道 了 晨 僵 时 间，MTX+HCQ组121例，MTX组121例，对纳入的3篇文献进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=91%），显示各文献之间存在明显的异质性，不能合并，各个研究均显示使用MTX+HCQ组治疗RA的患者晨僵时间减少的效果优于单独使用MTX组（P＜0.05）.4篇文献报道了关节压痛数，MTX+HCQ组141例，MTX组141例，对纳入的4篇文献进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=99%），各文献之间异质性明显，不能合并，这4篇文献结果均显示使用MTX+HCQ组治疗RA的患者关节压痛数降低效果优于单独使用MTX组（P＜0.05）.5篇文献报道了关节肿胀数，MTX+HCQ组183例，MTX组183例，对纳入的5篇文献进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=93%），显示各文献之间存在明显的异质性，不能进行合并，该5篇文献结果均显示，使用MTX+HCQ组治疗RA的患者关节肿胀数降低效果优于单独使用MTX组（P＜0.05），结果详见表3.

表3 硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎其他效应指标的分析结果

2.6 药物的安全性评价

6篇文献报道了药物引起的不良反应，包括肝肾功能损害、胃肠道反应等，MTX+HCQ组226例，MTX组218例.对纳入文献进行异质性检验（P=0.38，I2=6%），表明各文献之间异质性不明显，可采用固定效应模型.其中RR=0.38，95%CI［0.21，0.70］，P=0.002，故差异有统计学意义，详见图8.

图8 不良反应发生率的Meta分析

3 讨论与结论

3.1 分析与总结

RA是以关节骨破坏为主要表现并可累及多种脏器的自身免疫疾病，与此同时，RA患者炎症的严重程度和关节功能障碍及临床表现 关 系 密 切［18-19］.MTX是 治 疗RA的 一 线 药物，具有疗效高、副作用相对较少的优势.HCQ是治疗RA的常用药物，也是一种常见的抗疟药物，能够通过人体自身的免疫机制减少炎症反应，达到保护关节软骨的作用.动物实验研究亦发现，HCQ可缓解CIA大鼠的关节炎症状，抑制IL-1β等炎症因子的释放，表明该药物对CIA大鼠具有治疗效果［20］.通过本次实验结果来看，联合使用MTX和HCQ治疗类风湿关节炎的效果明显优于对照组，且发生不良反应的机率显著低于对照组，实验研究表明，在治疗过程中硫酸羟氯喹与甲氨蝶呤能够协同作用，减少药物副作用，更好地发挥药物的疗效.此外，在MTX基础上加用HCQ明显降低了VAS疼痛评分和DAS28评分，从而进一步缓解了病患痛苦，亦为风湿病的临床治疗提供了参考方向.

3.2 不足与改进

本次研究也存在一些局限性：①纳入文献的意向分析情况均未提及；②随机分组方法和盲法大多未给予具体描述，可能存在实施、测量方面的偏倚；③随机对照实验中MTX的剂量不完全一致，会影响结果的准确性；④患者的年龄、身体状况及疗程也存在差异，均会对该研究结果产生一定的影响.另外，纳入的文献均为中文文献，样本量较为局限，高质量文献较少，且研究对象均为亚洲人群，因而本次研究的设计尚有不足之处.

综上，在治疗RA的过程中，联合使用上述两种药物能够提升安全性，提高临床疗效，治愈率更高.但是局限于所采用研究文献的数量和质量问题，上述结论还需进一步验证.