药品末端配送的质量风险管理分析

文/李双梅 王丹露 张得志 王星星 胡秋雨

一、引言

（一）概述。医药冷链物流，是为保证冷藏药品、疫苗、IVD（体外诊断产品）等冷藏医药品的有效性而进行的产品从生产企业到消费者之间的流通全过程，涉及冷藏冷冻类、易腐类医药品在生产、加工、储藏、运输、配送、销售、使用等环节[1]。我国冷链药品运输温度要求分为3个温度段：2-8℃、-20℃、-50℃，对于2-8℃的药品，如果运输时实际温度为0℃，就可判定为冷冻过度。而末端配送指药品配送的“最后一公里”，由于基层配送人员对药品性质不够了解、忽视末端配送环节、运输设备简陋等原因，易产生漏洞。风险管理原则被用于许多业务领域，包括金融、制造业、保险、职业安全、公共卫生、药物警戒以及监管这些行业的机构。据观察，制药供应链运作期间的大多数风险都是由于流程、人员和职能管理不善造成的内部风险，可以通过适当的缓解战略来管理。

（二）文献综述。于辉[2]分析了风险管理在冷链药品质量管理中的运用。邹向阳，何秋月[3]对质量风险管理在药品生产质量管理中的运用进行了研究。李雪菲得出了专车专用、温度控制、运输时间是药品冷链运输最重要的三个维度，也是药品冷链运输过程风险的主要来源。赵瑞，夏聪华[4]提出当前疫苗的流通从硬件上已基本能满足全程温控的要求，但温度记录信息间断、重要信息传递差错、单证信息不规范等操作层面及管理层面的问题依然十分突出。刘加梦，彭绍亮[5]等建立了基于区块链的中草药质量安全管理模型。夏聪华，杨悦[6]对药品冷链验证和冷链储运中的盲点及对策进行了探索。胡国权，陈建荣[7]等分析了流通环节影响药品质量的风险因素。李荣,张译匀[8]分析了疫苗冷链存储的发展瓶颈并提出了相关建议。

二、药品配送过程中质量风险的评估与控制

（一）问题分析与解决方法。医药冷链在末端配送环节最主要最核心的问题是如何花费最低的成本做到全程不断链、全程可监控。医药冷链与常规货物冷链的不同之处在于医药冷链物流系统更复杂且要求更高。其储运比较特殊,对见光度、温度、湿度等有特定要求,疫苗类制品、酊剂、注射针剂、血液制品、口服药品、外用药品等必须在特定的低温环境下进行储运。我国冷链物流正飞速发展，引进了射频识别技术(radio frequency identification,RFID)、全球定位系统(globalpositioning system,GPS)、配备温度控制系统、冷链物流GPS技术、北斗卫星导航系统和温湿度自控、相变蓄冷及真空绝热保温等技术。将质量风险管理应用在医药冷链配送中，要对配送的各个环节进行风险识别、评估，实施风险控制措施，尽量降低各环节当中所会发生风险的概率。在对药品储存以及运输的过程中，温度控制是较为薄弱的环节，因此重点需要注意的是对温度的把控，提高冷链药品质量的安全性。目前，我国的冷藏卡车制造商仍普遍采用1990年代引入的德国湿式制造法和意大利干式制造法。在运输过程中，仍然有许多冷藏车无法实现对冷藏车中温度数据的实时监控，因此无法判断药品是否变质。新能源冷藏车的成本较高，型号少，电池技术落后。从冷藏卡车制造商的角度来看，电池的电源不稳定。一方面，冷藏卡车冰箱的功耗约为1kW h/km。车身电池的功率会减小车辆的续航里程，并且电池会受到天气因素的极大影响，并且在极冷或极热的天气中其使用受到限制。冷藏箱和回收冰袋是我国大多数制药公司冷链物流的工具。一些公司甚至使用如普通泡沫这样非专业的箱体，并使用冰代替特殊的冰袋。冷链配送的单一性，非专业性，必将阻碍医疗冷链物流水平的提高。一些物流公司在装运和购买期间手动测量和记录温度，并且温度控制数据存在多次中断。药品冷链在末端配送运用质量风险管理（如图1），对药品在配送过程中隐藏的质量风险进行风险评估、分析和控制，采用结合区块链技术与光伏等技术的冷藏箱代替“专车专用”的方法解决产生微生物等交叉污染而导致的药品质量风险并减少成本。使用该冷藏箱转运时与其他普通货物可混装，防止引起其他难闻的气味，保证其密封性。引入区块链可对整个物流供应体系进行监控，记录药品配送的整个过程，中间是否有断链、是否发生箱体突然断电导致温度骤变、药品品质是否发生变化等任何问题都能及时反馈且任何数据具有不可篡改性，从而使得药品冷链质量风险得到控制。

图1 药品冷链配送过程的质量风险管理

（二）风险识别分析与控制。质量风险管理（quality risk m anagem ent,QRM）是对药用产品质量风险的评估、控制、沟通和审查的系统过程。质量风险管理的流程如图2所示。质量风险管理需要借助风险优先级数(RPN)对风险进行量化，这是通过将可检测性、发生性和严重程度这三个指标相乘来获得的。使用调查数据来确定可检测性分数(D)和发生分数(O)，每一个数据都落在1到5的任意尺度上。第三因素严重程度评分(S)取决于特定药物产品的药理作用及其相关危害。制药专业人员的调查结果揭示了药物运输和处理过程中的五种常见质量风险。1）超过规定温度导致的药品降解；2）密封中断造成的微生物污染；3）震动、磕碰所造成的药品粉碎等有关药品完整性的缺陷；4）标签划伤或油墨污渍导致的产品信息难以辨认；5）转运时与普通货物（如与油漆、水泥等）混装引起难闻的气味。对于这些被识别的质量风险，根据在制药专业人员中的调查获得的风险分数的排名来分配它们的可检测值。可检测性越高，风险越小，因此可检测性分数(D)以从5到1的逆序出现。根据总分(1～5分)确定药品配送过程中质量缺陷的发生频率(O)，发现缺陷“标签划伤或油墨污损导致产品信息模糊”的概率最高，“气味、味道等缺陷”发生的概率最小。这一过程称为严重程度的影响评估。据观察，由于密封完整性的破坏，存在微生物污染的潜在危害，如果食用此类药物将导致药品不良反应的产生。鉴于这一可怕的后果和致命的药物效应，最高严重程度指数已被标记为从“1”到“5”中的5。超过特定环境条件(如较高温度)的暴露会降低药效。因此在这种情况下的危险影响是4，在等级‘1’到‘5’的较高一侧。对密封中断和环境快速变化两种情况的严重影响进行了比较评价，发现前者在患者食用受影响的药物时会引起微生物攻击，而温度快速变化则会降低疗效。质量风险管理包括风险识别、风险评价和风险缓解三个重要组成部分。为了减轻这些风险，了解制药行业的现有状况和潜在的质量风险是很重要的。所面临的挑战不仅是评估单个部件或服务的风险，更有通过分配风险优先级(RPN)来量化末端配送中的风险的挑战。在超过规定温度的环境暴露导致产品降级的情况下，RPN的风险最高，在风险识别阶段后，应组织计划有效地降低风险，使其达到可接受的水平。风险缓解策略制定后，实施相应的行动点，将质量风险降低到可接受的水平（表1）。

图2 质量风险管理的流程

表1 风险缓解策略

三、配送过程质量风险管理

（一）药品质量风险管理分析。文献调查表明，质量风险管理(QRM)的原则在良好的制药生产实践(GMP)中得到了很好的实施，而在良好的分销实践(GDP)中没有认真遵循同样的原则。因此，在药品配送操作过程中需要建立一个QRM模型，QRM模型由上一次配送质量风险管理的风险事件建成，该模型有助于减轻药品配送所产生的风险，对药品配送过程中的质量风险管理模型（QRM模型）进行了如下讨论分析：1.质量风险管理的范围和原则。该模型需提供质量风险管理工具的原则和示例，可应用于药品质量的不同方面。这些方面包括：创建后制造成品转移的说明、发送、转移到仓库、分发以及在整个药物产品分发过程中的检查和提交/审查过程。在配送业务中对药品质量的风险采用一种系统的方法以促进和改进基于科学的决策是质量风险管理成功的基础。对质量风险的评估应以科学知识为基础，并最终与保护病人的健康联系起来。质量风险管理过程的努力程度、程序和文件应与风险水平相适应。

2.质量风险管理的步骤。质量风险识别首先列出与药品配送的各个相关的活动和组成部分，并计算每个活动的风险优先级数。由质量人员领导的组织高级管理团队应决定可接受的风险级别。在末端配送质量管理中，最重要的行动项目是指定纠正和预防措施(CAPA)计划，以应对整个产品生命周期(包括供应链网络期间)中已识别的风险源。末端配送质量风险管理的原理流程设想如下：1）识别配送过程中的流程和子流程，如运输过程中的补给、风险环境、储存和搬运。2）让所有子流程的代表都考虑进来，以发现可能的风险来源。3）识别风险。4）根据RPN量化风险。5）定义RPN的验收级别。6）分配降低风险的角色7）借助从制造商那里获得的产品知识、控制技术、更好的药品处理基础设施以及产品储存期间的合适环境来降低风险。8）定期评审以保持风险控制计划到位

在新的历史条件下，我们建设社会主义先进文化，也必须坚持文化的“群众性”这一根本原则，注重发挥人民群众在文化建设中的主体作用。必须始终坚持文化发展依靠人民、文化发展为了人民、文化发展成果由人民共享的原则，提高全民族的文化素质，实现人的全面发展。

（二）不断探索造成质量风险的新因素。用因果关系图来描述通过头脑风暴会议收集的风险与其促成因素之间的因果关系。将各种危险因素列为集思广益活动的一部分。质量风险可能来源于人、材料、方法、机器等，可分为以下几个因素：1）系统风险（设施和人员）-例如，操作员风险，资源组件，如设备，自动设计元素；2）系统风险（组织）-例如，政策、控制、测量、文件、监管合规；3）过程风险（方法和程序）-例如，工艺操作和质量参数；4）产品风险(安全性和有效性)-例如，质量属性，规格

（三）风险缓解和验收评审。针对每一个质量风险因素，应采用适当的风险缓解计划，将残余风险降至可接受的水平。应该使用像失效模式与影响分析FMEA(Failure M ode Effect Analysis)这样的工具来评估工艺失效及其对产品的影响，以列出失效模式及其影响。最终，在产品的储存和运输过程中，应通过严格的控制，将所有可能的失效原因提高到可接受的风险水平。根据特定的配送功能确定潜在的失效模式及其相关风险和控制。在成功地缓解战略之后，末端配送质量风险必然会降到一个可接受的水平。制药行业和监管机构使用公认的风险管理工具或内部标准操作程序评估和管理风险。这些用于降低质量风险的工具有FMEA、FMECA、FTA、PHA和风险排名。

四、结语：

质量风险管理是一项集质量风险识别、风险分析、风险评估和制定管理策略于一体的活动，其原则具有预见性，能够识别、缓解和定期审查指定范围内的各种风险，从而控制潜在的损失。一些传统的QRM活动只关注药品生产，然而，对配送过程中的质量风险非常容易忽视，导致市场的投诉、召回、拒绝和监管行动。本文对质量风险在药品冷链末端配送的应用进行分析，为解决配送过程中的质量风险提供了一种模型方法，为解决配送过程中“断链”、“信息不全”等导致的一系列质量风险提供了思路。有助于创建更加完善的药品末端配送质量风险管理体系，能够有效的降低质量风险发生的概率，促进医药冷链的发展使其更加安全可信。