以胆脂瘤型中耳乳突炎为首发症状的肉芽肿性血管炎1例并文献复习

胡卫华 胡克 曾照富 姜毅

肉芽肿性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis，GPA)以前也被称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener granulomatosis，WG)，是一种系统性坏死性血管炎，与细胞质ANCA相关，属多系统受累的自身免疫疾病。该病常累及小、中、偶尔累及大动脉，导致呼吸系统、循环系统、肾脏和中枢、周围神经系统的损害。但是以胆脂瘤型中耳乳突炎为首发症状者则较少见。现将临床诊治的一例胆脂瘤型中耳乳突炎合并肺部肉芽肿性疾病的病例及文献复习报告如下。

病例资料

患者男，35岁，因“右耳流脓流水两月余”入院，患者两月前无明显诱因出现右耳流脓流水伴耳部闷胀感，偶伴头晕不适，自觉无明显听力下降现象，无发热咳嗽咳痰等不适。于我院耳鼻喉头颈外科门诊就诊，诊断为中耳炎，予口服头孢克洛及左氧氟沙星3周，静滴头孢硫脒加地塞米松5天治疗，患者耳部症状无明显好转。遂再次于耳鼻喉科门诊就诊，行耳颞部CT检查(图1A)，结果提示中耳乳突炎(胆脂瘤型？)。继续予抗感染(头孢克洛分散片)、抗过敏(氯雷他定片)治疗，嘱择期手术治疗。患者抗感染后右耳症状较前稍好转，为求手术治疗，于2020年7月5日以“中耳乳突炎(胆脂瘤型？)”收治入院。起病以来，患者大小便正常，精神、食欲可，体重无明显改变。既往否认特殊病史，无烟酒嗜好，无特殊家族史。

入院查体：脉搏90次/分，呼吸22次/分，血压122/86mmHg，体温36.5℃。神志清楚，浅表淋巴结未及肿大，咽部无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音。心脏、腹部查体未发现异常。专科体检：左耳鼓膜松弛部内陷，锤骨标志清楚，右耳鼓膜松弛部肉芽，伴上皮生长，锤骨标志不见。

图1 患者激素治疗前后耳颞部CT检查

患者入院完善术前检查，血常规、肝肾功能、电解质均无明显异常。纯音阈听力测试提示：右耳传导性耳聋，高频听力下降。胸部CT(图2A)提示：双肺感染性变。遂予头孢他啶+左氧氟沙星静滴8天，复查胸部CT(图2B)提示：右肺中叶及左肺下叶感染性病变，范围较前增大。请呼吸科会诊，建议转呼吸内科进一步完善相关检查。患者转入呼吸内科后，进一步完善相关检查：血沉、PPD、结核T-spot、风湿三项、抗核抗体、抗中性粒细胞抗体、肿瘤标志物未见明显异常。行纤维支气管镜检查，镜下报告：1)右中叶支气管炎症样改变； 2)左下叶外基底段、右下叶内基底段支气管开口闭塞。纤支镜刷片示：部分纤毛柱状上皮细胞，少量吞噬细胞及中性粒细胞，肺泡灌洗液G+GM试验、培养、结核及结核耐药基因检测、呼吸道病原菌检测均未见异常。期间继续予头孢他啶+莫西沙星抗感染治疗10天，复查胸部CT(图2C)示：右肺中叶及左肺下叶感染灶较前进展。结合患者呼吸系统临床症状不明显，结核及肿瘤相关检查阴性，抗生素治疗无效，追问患者既往史，诉既往慢性疼痛性口腔溃疡病史，高度怀疑肺部肉芽肿性血管炎，但患者抗中性粒细胞抗体阴性，为明确诊断，建议行CT引导下经皮肺穿刺活检。术后病理结果(图3A)提示：肺肉芽肿性炎，结核不除外。将病理切片送至华中科技大学同济医院病理科会诊，会诊结果提示：肉芽肿性病变，结节。由于患者无咳嗽、咳痰、低热、盗汗等临床症状，结核T-spot、血沉、PPD、痰涂片找抗酸杆菌(连查3天)、肺泡灌洗液结核基因检测均为阴性，考虑患者目前诊断为肺肉芽肿性病，与患者沟通病情后，予甲强龙40mg，一天2次(等同于强的松2mg/kg/d)静脉滴注3天，后改口服甲泼尼龙片40mg(等同于强的松片1mg/kg/d)5天，复查胸部CT(图2D)示：右肺中叶及左肺下叶感染较前明显吸收。患者持续门诊随诊，肺部病灶吸收良好，予激素逐步减量口服，出院三个月后再次复查胸部CT，病变基本吸收(图2E)。

图2 抗生素及激素治疗前后患者胸部CT检查

患者肺部病变好转后，再次完善术前检查，耳颞部CT(图1B)提示：病变较前好转。于我院耳鼻喉头颈外科完成中耳乳突炎手术，术后病理结果提示：(右中耳)胆脂瘤(图3B)。

图3 肺部及中耳胆脂瘤病理切片(HE染色，×40)

讨 论

GPA是一种自身免疫性小血管炎，临床常表现为鼻窦炎、中耳炎、肺实质病变、蛋白尿、血尿，可累及到全身的多个脏器[1]。50%患者可有低热、乏力，体重下降等临床症状。约90%的患者肺部受累，胸部CT常表现为结节或团块影，以多发为主，常为双侧随机分布，病变大小及形态缺乏特异性[2]，表现肺部斑片影时与肺部感染、肺结核、肺部肿瘤等疾病鉴别诊断较难。70%以上的病例在就诊时可出现耳、鼻、喉症状，累及鼻部时常表现为鼻痂、鼻窦炎，损伤鼻软骨导致鞍鼻。该病累及耳部主要表现为分泌性中耳炎，很少为化脓性中耳炎，听力受损表现为以高频感音听力下降为首发症状的进行性听力下降，经常伴有耳鸣[3]。该病还可累及肾脏，最典型的肾脏受累是局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，伴毛细血管外增生和缺乏免疫复合物沉积的新月体形成。少部分的患者累及周围神经系统，其特征为多发性单神经炎，少数情况下为感觉运动神经病变。极少部分患者可出现心血管系统、泌尿系统、消化系统、内分泌系统的损害[4]。本例患者同时累及耳部及胸部，临床症状首先表现为慢性中耳乳突炎，偶伴耳鸣及眩晕，高频听力下降，口服及静脉滴入抗生素治疗无效。胸部CT初期表现为斑片状影，缺乏经验的临床医生很难将两个疾病联系起来，本例报告有助于提醒临床医生，当患者同时出现胸部及耳部症状，抗生素治疗效果不佳时，应警惕肉芽肿性血管炎可能。

美国风湿病学学会制定的韦格纳肉芽肿诊断标准包括：①鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性分泌物；②胸部X线异常：胸片示结节、固定浸润灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿(>5个RBC/HP)或红细胞管型；④病理：动脉壁、动脉周围或血管外区域有肉芽肿炎症。有2项阳性即可诊断。该例患者耳颞部CT提示为中耳乳突炎症，胸部CT表现为斑片状浸润影，既往存在疼痛性慢性口腔溃疡，病理结果提示肉芽肿性炎症，符合上述诊断标准的3条，且激素治疗有效，可诊断。

GPA可累及几乎全身的所有器官，缺乏特异性，结缔组织疾病、肿瘤、感染和其他肉芽肿性疾病以及肾小球肾炎的病因也可引起与GPA类似的临床表现。由于肺结节是影像学上的主要表现，鉴别诊断应包括分枝杆菌、真菌、细菌感染，转移性实体瘤和淋巴组织增生性疾病，以及其他肉芽肿性疾病[5]。特别是肺结核，与GPA有许多重叠的临床表现及病理表现，而治疗上相互矛盾，针对GPA进行的积极的免疫抑制治疗可导致结核迅速扩展，应予以充分的鉴别。

由于GPA是一种免疫相关性血管炎，患者多表现为血清自身免疫抗体-抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)呈阳性，两种ANCA的诊断意义不同，胞浆型ANCA(c-ANCA)阳性对GPA有较高的诊断价值，被认为是GPA的血清标志物，而GPA患者中核周型ANCA(p-ANCA)阳性率约为5%～10%, 对本病的诊断价值不大。ANCA在几乎所有活跃、严重GPA患者中均可检测到，但在主要累及上呼吸道的患者中阳性率较低[6]，本例患者c-ANCA、p-ANCA均为阴性，并未见明显增高，给本病的诊断增加了难度。

GPA治疗分为两个阶段。以第一阶段为基础，即诱导期，旨在使疾病迅速进入缓解期，根据临床反应持续约3至6个月。第二个阶段，称为维持阶段，旨在巩固缓解，并降低复发的风险，持续时间为12至24个月[7]。初始治疗方法的强度必须针对每个患者以及GPA的类型和严重性进行调整，以避免过度治疗导致显著的副作用或治疗不足导致失败或早期复发。在诱导治疗中，建议使用皮质类固醇和免疫抑制剂联合治疗GPA。每日口服强的松1mg/kg为起始剂量。对于严重或难治性的GPA，口服皮质类固醇治疗之前，可先静脉注射甲强龙，剂量为7.5～15mg/kg/d，连续1～3天(视患者临床严重性、临床医生的评估和患者基础情况决定)。口服强的松(1 mg/kg/d)治疗3 ～ 4周后，糖皮质激素逐渐减量，第4个月前末，低于15mg/d[8]。对于严重或难治性的肉芽肿性血管炎，可联合静脉用免疫抑制剂环磷酰胺或利妥昔单抗。当出现急性肾衰竭或肺泡内出血时优先选用环磷酰胺，使用剂量为600mg/m2(最大剂量为1.2 g/疗程)，每2周一次，持续一个月。然后每3周一次，使用剂量为700 mg/m2，直到缓解(总共6～9疗程)[8]。利妥昔单抗优先用于育龄妇女或已经接受环磷酰胺一个完整周期治疗后复发的患者。其他成功使用的细胞毒性药物包括硫唑嘌呤、来氟米特、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。严重肾脏损害的患者可进行血浆置换。该例患者一般情况可，由于肺部病灶进展迅速，且合并较重的耳部症状，未见明显肾脏及其他系统的损害，故给予静滴糖皮质激素3天，后改用口服糖皮质激素(1mg/kg/d)治疗，1周后患者胸部CT较前明显吸收，治疗效果良好。患者3个月后复诊胸部CT提示病灶基本吸收。

胆脂瘤型中耳乳突炎是临床常见疾病，是指乳突、中耳内鳞状上皮组织生长，胆脂瘤即指脱落上皮堆集,并不断扩张,破坏临近骨质,甚至诱发周围器官病变。该病使用抗生素及激素治疗效果欠佳，主要依赖外科手术治疗。该例患者在疾病初期即长时间口服及静脉输入抗生素，耳部症状无明显改善。在确诊为肉芽肿性血管炎后，给予静脉及口服激素治疗，耳部症状较前明显缓解，达到术前干耳，术前耳颞部CT较前好转。该例患者运用糖皮质激素治疗，胸部病灶明显吸收，耳部病变较前好转，得到良好获益，提示激素治疗对于肉芽肿性血管炎累及肺外器官时仍然有效，在患者不适合立即采取有效的外科治疗措施时，仍可使用激素治疗延缓疾病进展。

值得注意的是，任何部位的肉芽肿性血管炎都有复发的可能，1/4的患者在诊断2年后复发，超过一半的患者在5年后复发，有耳鼻喉科表现和/或肉芽肿表现(眼眶假性肿瘤，肺结节)的局部型比全身型如肾脏受累患者更容易复发，ANCA滴度的变异不能预测复发[8]。绝大多数复发患者使用激素治疗仍然有效。

GPA是一种可累及全身多个脏器的自身免疫性疾病，其临床症状缺乏特异性，同时累及多个脏器时诊断难度增加，且累及鼻部、耳部、喉部常不能引起充分的重视，易被误诊、漏诊。本文报告了一例以胆脂瘤型中耳乳突炎为首发症状的GPA，为耳鼻喉科、呼吸科等临床科室医生提供临床依据，当耳部、鼻部、肺部或者其他器官病变常规治疗方法疗效不佳时，应考虑到GPA的可能。