乌美溴铵维兰特罗治疗慢性阻塞性肺疾病的系统评价/Meta分析再评价

兰瑛 徐敏 陆一菱 马晴 何琴

摘 要 目的 對乌美溴铵维兰特罗（UMEC/VIL）治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的系统评价/Meta分析进行再评价，以期为临床治疗COPD提供循证依据。方法 计算机检索PubMed（Medline）、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库与万方数据库等，搜集UMEC/VIL治疗COPD的系统评价，检索时限均为建库起至2021年4月。由2名评价者独立进行文献筛选、资料提取，并运用AMSTAR 2量表、PRISMA声明以及GRADE评价系统对纳入研究的方法学质量、报告质量以及结局指标证据质量进行评价，并对UMEC/VIL治疗COPD的有效性和安全性进行报道。结果 最终纳入6篇系统评价。AMSTAR 2量表评价结果显示，1 篇为方法学高质量，2篇为方法学中等质量，3篇为方法学低质量;PRISMA声明的评分介于21.5～27分之间，纳入研究的报告质量相对较完善;GRADE评价结果显示，纳入研究的134个结局指标中60%以上为中高证据质量。有效性和安全性比较结果显示，在改善1秒用力呼气量谷值或峰值、用力肺活量等肺功能指标方面，UMEC/VIL优于安慰剂、单方支气管扩张剂及氟替卡松/沙美特罗;在改善短暂呼吸困难指数、圣乔治呼吸问卷评分、呼吸急促与日常活动问卷评分等方面，UMEC/VIL优于安慰剂、单方支气管扩张剂;在各种不良反应发生率、急性加重发生率、全因死亡率、总体退出试验率、肺炎发生率等负性指标上，UMEC/VIL不劣于安慰剂、单方支气管扩张剂及氟替卡松/沙美特罗。结论 相较于安慰剂、单方支气管扩张剂，UMEC/VIL能明显改善患者肺功能、症状及生活质量，并且在负性指标上具有非劣效;与β2受体激动剂联合糖皮质激素比较，UMEC/VIL能更好地改善COPD患者的肺功能，但在其他方面二者相似。

关键词 乌美溴铵维兰特罗;慢性阻塞性肺疾病;系统评价;Meta 分析;系统评价再评价

中图分类号 R563.3;R974 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）01-0096-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.17

ABSTRACT   OBJECTIVE To re-evaluate the systematic review and meta-analysis of umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate （UMEC/VIL） in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， so as to provide evidence-based basis for the treatment of COPD. METHODS Retrieved from PubMed （Medline）， the Cochrane library， Embase， CNKI， CBM， VIP and Wanfang database， etc.， the systematic review and meta-analysis of UMEC/VIL in the treatment of COPD were collected from the inception to Apr. 2021. Two reviewers independently screened the literatures and extracted the data. AMSTAR 2 scale， PRISMA statement， and GRADE evaluation system were used to evaluate the methodological quality of the included studies， the quality of reports and the grade of outcome indexes. The efficacy and safety of UMEC/VIL in the treatment of COPD were reported. RESULTS Six systematic reviews were finally included. The results of AMSTAR 2 scale showed that 1 study was of high quality， 2 were of medium quality and 3 were of low quality. The score of PRISMA statement was between 21.5 and 27， and the quality of the report was relatively perfect. The results of GRADE evaluation showed that more than 60% of the 134 outcome indicators were of medium to high quality of evidence. Comparison of effectiveness and safety showed that UMEC/VIL was superior to placebo， unilateral bronchodilator and salmeterol fluticasone in improving forced expiratory volume in one second （FEV1） trough， FEV1 peak and forced vital capacity （FVC）. In the improvement of transition dyspnea index （TDI）， SGRQ and SOBDA scores， UMEC/VIL was better than placebo， unilateral bronchodilator and fluticasone propionate/salmeterol. The adverse reaction rate， acute exacerbation rate， mortality rate， withdrawal rate， pneumonia rate and other negative indicators of UMEC/VIL were not inferior to placebo， unilateral bronchodilator and fluticasone propionate/salmeterol. CONCLUSIONS Compared with placebo and unilateral bronchodilator， UMEC/VIL can significantly improve lung function， symptoms and quality of life， and has non-inferior effect for negative indicators. Compared with β2 adrenoceptor agonists combined with glucocorticoid， UMEC/VIL can improve lung function of COPD patients， but they are similar in other aspects.

KEYWORDS   umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate; chronic obstructive pulmonary disease; systematic review; meta-analysis;overview of systematic reviews

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种临床常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病。我国20 岁及以上成人COPD的患病率为 8.6%，40 岁以上人群的患病率高达 13.7%，据此估算我国的COPD患者有近 1亿人;除具有较高的患病率外，COPD也是我国2016年第5大死亡原因[1]。COPD稳定期的治疗管理是最重要的治疗环节，其中支气管扩张剂是COPD的基础一线治疗方案，且吸入制剂为首选[1]。近年来，不论是COPD全球倡议（Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）还是我国中华医学会COPD诊疗指南都将长效胆碱受体拮抗剂（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）联合长效β2受体激动剂（long-acting beta2-agonists，LABA）复方吸入制剂的治疗方案摆在了重要位置[1-2]。乌美溴铵维兰特罗（umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate，UMEC/VIL）是第1个获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的固定剂量LAMA/LABA 组合，并于2018年8月进入中国市场，2020年进入我国国家医保协议期内谈判药品目录，主要用于中重度COPD的治疗。作为初用于临床的新药，UMEC/VIL的证据及临床经验均有限，其有效性及安全性需要进一步验证。近年来，国内外关于UMEC/VIL治疗COPD的临床试验及系统评价陆续发表，但结果存在不一致之处。例如UMEC/VIL与安慰剂对比在COPD急性加重发生率、不良反应发生率方面是否有差异，国内外2个系统评价研究得出了不同的结果[3-4]，且二者证据质量有待考证。因此，本研究旨在对UMEC/VIL治疗COPD系统评价的报告质量、方法学质量和证据质量进行再评价，同时对UMEC/VIL治疗COPD的有效性和安全性进行再次评估，以期为临床决策和相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的研究类型包括基于临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的系统评价或 Meta 分析。

1.1.2 研究对象

本研究的研究对象为确诊为COPD的患者，其性别、年龄、种族、国籍、病程等均不限。患者诊断符合中华医学会COPD诊疗指南或GOLD指南的诊断标准[3-4]。

1.1.3 干预措施

试验组患者给予固定剂量UMEC/VIL吸入粉雾剂;对照组患者给予安慰剂、UMEC或VIL单方吸入粉雾剂、其他LABA、LAMA、LABA/LAMA、LABA联合吸入糖皮质激素 （inhaled corticosteroid，ICS）等吸入支气管扩张剂;其他非药物干预措施在两组间保持一致。

1.1.4 结局指标

本研究的结局指标包括：①肺功能——1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）谷值或峰值、0～6 h或0～24 h加权平均FEV1、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）谷值或峰值;②呼吸困难评价——短暂呼吸困难指数（transition dyspnea index，TDI）;③患者生存质量评价——圣乔治呼吸问卷（St Georges respiratory questionnaire，SGRQ）、呼吸急促与日常活动问卷（the shortness of breath with daily activity questionnaire，SOBDA）评分;④救援药物（如沙丁胺醇）的使用率;⑤急性加重发生率;⑥安全性——不良事件（adverse events ，AEs）发生率、严重不良事件（serious adverse event，SAEs）发生率、严重心血管事件（serious cardiovascular events，SCVEs）发生率;⑦肺炎发生率;⑧退出试验情况——总体退出试验率、因AEs退出试验率、因疗效不足退出试验率;⑨全因死亡率等。

1.1.5 排除標准

本研究的排除标准包括：①非中、英文研究;②重复发表的研究;③仅为Meta分析/系统评价的方法学研究、文献综述、网状Meta分析等;④会议摘要;⑤尚处于计划书和题目阶段的 Cochrane 系统评价;⑥其他无法获取全文的研究。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed（Medline）、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）与万方数据库等中英文数据库，检索时限均为各数据库建库起至2021年4月。英文检索词包括“umeclidinium”“vilante- rol”“chronic obstructive pulmonary disease”“chronic obstructive lung disease”“COPD”“meta-analysis”“syste- matic reviews”;中文检索词包括“乌美溴铵”“芜地溴铵”“维兰特罗”“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“Meta分析”“系统评价”等。为防止遗漏，追踪来自以上检索策略得到的文献、相关综述、论文等的参考文献，直到没有新的文献出现为止。按照田金徽[5]推荐的检索策略进行检索，以PubMed为例，具体的检索策略见表1。

1.3 文献筛选与资料提取

2名评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献并交叉核对，若有分歧则讨论或咨询第三方解决。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入本研究。资料提取内容主要包括：基本信息（第一作者、发表年份、发表国家、研究对象和疾病严重程度、试验组和对照组干预措施、结局指标、纳入研究数及患者例数等）、质量评价方法及结果、主要统计分析结果等。

1.4 纳入研究的方法学质量、报告质量和证据质量评价

由2名评价者采用 AMSTAR 2量表[6-7]和 PRISMA声明[8]分别对纳入的研究进行方法学质量评价和报告质量评价，采用GRADE评价系统对纳入研究的证据质量进行评价[9]。

1.4.1 方法学质量評价

采用AMSTAR 2 量表对纳入研究进行方法学质量评价。该量表共包括 16 个条目，其中条目2、4、7、9、11、13、15 为关键条目;各条目评价结果分为是（Y）、部分是（PY）、否（N），评价结果为否时被判定为不符合。 0 或 1 个非关键条目不符合则评为高质量研究;1 个以上的非关键条目不符合则评为中等质量研究;1 个关键条目不符合伴或不伴非关键条目不符合则评为低质量研究;1 个以上关键条目不符合伴或不伴非关键条目不符合则评为极低质量研究。

1.4.2 报告质量评价

采用PRISMA 声明对纳入的研究进行报告质量评价。 PRISMA 声明共27条，其中规范完整报告计 1 分，部分报告计 0.5 分，未报告计 0 分。得分≤15分者为有相对严重的信息缺陷，>15～21 分者为报告有一定缺陷，>21～27 分者为报告相对完整。

1.4.3 证据质量评价

采用GRADE评价系统对纳入研究的证据质量进行评价。根据Cochrane 干预措施系统评价手册中的GRADE 评价系统从研究的局限性、不一致性、不直接性、不精确性和发表偏倚 5 个方面对纳入研究的结局指标进行证据质量评级，评价结果分为高（++++）、中（+++）、低（++）、极低（+）等级证据质量。

1.5 统计学方法

根据Cochrane 干预措施系统评价手册中的系统评价再评价方法[10]，采用统计图/统计表总结纳入系统评价的特征和各结局指标。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检获得公开发表的文献67篇、博士论文1篇，剔重后获得文献54篇。经逐层筛选后，最终纳入6篇文献[3-4，11-14]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本信息

纳入的6篇文献发表时间为2015-2019年，其中1篇以中文发表[3]、其余以英文发表[4，11-14]。纳入文献中2篇的第一作者来自中国[3，12]、2篇来自乌拉圭[11，14]、1篇来自日本[13]、1篇来自英国[4]。6篇系统评价均基于RCT，2篇比较了UMEC/VIL与安慰剂[4，12]，2篇比较了UMEC/VIL与UMEC、VIL单方吸入粉雾剂[11-12]，5篇比较了UMEC/VIL与氟替卡松/沙美特罗（fluticasone propionate/salmeterol，FP/SAL）[3-4，11，13-14]，1篇比较了UMEC/VIL与LAMA或LABA[3]，1篇比较了UMEC/VIL与噻托溴铵（tiotropium bromide，TIO）或UMEC[14]。纳入系统评价的基本信息及质量评价结果见表2。

2.3 纳入研究的方法学质量、证据质量和报告质量评价结果

采用 AMSTAR 2量表评价工具对纳入的 6篇系统评价进行方法学质量评价，结果显示，1 篇为高质量[11]，2篇为中等质量[12-13]，3篇为低质量[3-4，14]。低质量的主要原因为不符合关键评价条目15（对发表偏倚未进行统计检验或情况说明）。此外，1篇研究在检索时未对灰色文献、试验研究注册数据库等进行检索[3]。结果见表2、图2。

纳入研究的PRISMA 声明得分范围为 21.5～27分，均属于报告相对完全。报告缺陷较多的问题为系统评价未进行注册、未展示某一个数据库完整的检索式、未报道发表偏倚评价方法及结果、未报道亚组分析或敏感分析方法及结果等。结果见表2、图3。

运用GRADE评价系统对纳入研究的结局指标进行证据质量评价，结果显示，纳入研究的结局指标共134个，其中极低质量的结局指标有2个（1.49%），低质量的结局指标有25个（18.66%），中等质量的结局指标有42个（31.34%），高质量的结局指标有42个（31.34%），无法评价的结局指标有23个（17.16%），无法评价的原因均为原始研究未提供合并效应量置信区间或数据无法提取等导致的不一致性。纳入系统评价的总体结局指标证据分级为中高质量。结果见表3、表4。

2.4 结局指标的评价结果

纳入的6篇文献评价了UMEC/VIL对比安慰剂、UMEC、VIL、TIO、FP/SAL等吸入药物治疗COPD的疗效及安全性。

2.4.1 UMEC/VIL对比安慰剂

3篇文献对比了UMEC/VIL与安慰剂。在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、FVC增加、TDI评分增加、SOBDA评分降低、SGRQ评分降低、救援药物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具优势[3-4，12]。在SAEs发生率、全因死亡率方面二者无显著差异。而在部分指标方面，不同研究结果有差异，如1篇文献显示急性加重发生率、AEs发生率方面二者差异无统计学意义[3]，1篇文献显示UMEC/VIL组急性加重率、AEs发生率更低[4]。1篇文献对UMEC/VIL各剂量层次进行研究，结果显示62.5/25 μg、125/25 μg与安慰剂对比，在各疗效及安全性指标上，各剂量层次均优于安慰剂[4]。结果见表4。

2.4.2 UMEC/VIL对比其他支气管扩张剂

（1）UMEC/VIL对比UMEC单方。2篇文献对比了UMEC/VIL与UMEC单方吸入粉雾剂，结果显示在FEV1谷值增加、FVC增加、TDI评分增加、SGRQ评分降低、SOBDA评分降低、救援药物（沙丁胺醇）的使用率、急性加重发生率、总体退出试验率、因疗效不足退出试验率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具优势;在因AEs退出试验率、AEs发生率、SAEs发生率、SCVEs发生率、全因死亡率方面二者差异无统计学意义[11-12]。1篇文献对UMEC/VIL各剂量层次进行了研究，结果显示62.5/25 μg和125/25 μg与对相应剂量的UMEC单方（62.5 μg或125 μg）比较，在FEV1谷值增加方面均更具疗效优势[11]。结果见表4。

（2）UMEC/VIL對比VIL单方。2篇文献对比了UMEC/VIL与VIL单方吸入粉雾剂，结果显示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、FVC增加、TDI评分增加、SOBDA评分降低、救援药物（沙丁胺醇）的使用率、急性加重发生率、因疗效不足退出试验率、因AEs退出试验率、SAEs发生率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具优势[11-12]。在总体退出试验率、AEs发生率、SCVEs发生率、全因死亡率方面二者差异无统计学意义。在SGRQ评分降低方面，1篇文献显示二者相似[11]，而1篇文献显示UMEC/VIL组更佳[12]。1篇文献对UMEC/VIL各剂量层次进行研究，结果显示62.5/25 μg和125/25 μg与对应剂量的VIL单方（25 μg）比较，在FEV1谷值增加方面均更具疗效优势[11]。结果见表4。

（3）UMEC/VIL对比TIO。1篇文献对比了UMEC/VIL与TIO，结果显示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、SCVEs发生率、全因死亡率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具优势[11]。在TDI评分增加、急性加重发生率、SGRQ评分降低、总体退出试验率、因疗效不足退出试验率、因AEs退出试验率、AEs发生率、SAEs发生率方面二者差异无统计学意义。结果见表4。

（4）UMEC/VIL对比LABA或LAMA。2篇文献对比了UMEC/VIL与LABA或LAMA，结果显示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、0～24 h加权平均FEV1增加、救援药物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具优势[3，14]。在SAEs发生率、肺炎发生率、SCVEs发生率、全因死亡率、因疗效不足退出试验率、因AEs退出试验率方面二者差异无统计学意义。1篇文献根据疗程不同进行了亚组分析，结果显示在TDI评分增加、SGRQ评分降低指标方面，治疗12周的UMEC/VIL组优于单方制剂组（GRADE评级为中级证据质量），但治疗24周时二者差异无统计学意义（GRADE评级为低-中级证据质量）[14]。结果见表4。

2.4.3 UMEC/VIL对比LABA/ICS

4篇文献对比了UMEC/VIL（62.5/25 μg）与FP/SAL （250/50 μg 或 500/50 μg），结果显示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、0～24 h加权平均FEV1增加、救援药物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差异具有统计学意义，UMEC/VIL组更具疗效优势。在总体退出试验率、因疗效不足退出试验率、因AEs退出试验率、急性加重发生率、TDI评分增加、SGRQ评分降低、AEs发生率、SAEs发生率、SCVEs发生率、全因死亡率、肺炎发生率方面二者差异无统计学意义[3，11，13-14]。结果见表4。

3 讨论

近年来，国内外开展系统评价研究日益深入，虽然给临床带来了丰富的证据资源，但由于研究数量较多，且研究质量参差不齐、报道可能不尽完善，因此临床使用起来比较费时、费力。系统评价再评价研究作为循证医学发展中的一种综合研究方法和评价体系，可使证据进一步提升和集中。本研究正是针对COPD临床治疗时发现药物遴选证据不清晰的问题，而开展的系统评价再评价，并选取了临床使用量逐渐增加的治疗COPD稳定期的新型药物——UMEC/VIL吸入粉雾剂作为研究目标。UMEC/VIL是新型LABA/LAMA联合制剂中具有一定代表性的药物，与同类的噻托溴铵奥达特罗相比，治疗8周时在 FEV1谷值增加方面显示更具优势[15];而与噻托溴铵茚达特罗、格隆溴铵茚达特罗相比，UMEC/VIL在治疗COPD 患者的安全性和耐受性方面均具有非劣性[16-17]。

本研究对UMEC/VIL治疗COPD的系统评价进行再评价，方法学质量的评价主要包括方法学质量、报告质量和证据质量，分别采用 AMSTAR 2量表、PRISMA声明、GRADE评价系统等评价量表。采用 AMSTAR 2评价工具从偏倚风险进行方法学质量评价，结果50%的纳入研究存在偏倚风险的可能性较大。在报告完整性上，本文利用PRISMA声明进行评估，结果显示纳入研究报告均相对完全。GRADE评价系统是基于结局指标进行的证据质量评价，本研究基于以往研究[18]对评价标准进行了自定义，特别对于研究的不一致性、不精确性、效应量大的标准进行了细化和明确，结果显示60%以上的结局指标为中/高等证据质量。造成证据质量下降的主要的原因来自于纳入研究未进行注册、未进行或未报道发表偏倚结果、未进行或未报道亚组分析或敏感性分析、未报道部分研究的统计量置信区间或异质性检验结果、合并统计量存在较大统计学异质性、用于合并分析的研究数量较少等。从不同的评价体系出发，系统评价研究的方法学、证据质量、报告质量的评价结果存在一定差异，这也提示在今后的研究中，对证据的评价应从不同角度和采用不同评价体系同时开展。

在疗效评价中，本研究从有效性评价展开，并给出了各评价结果的证据强度。但纳入部分研究未明确疾病严重程度[4，13]，或未明确患者年龄[3，12-13]，或未排除基础疾病[4]，可能存在一定的临床异质性。此外，本研究仅纳入了中英文研究，且由于方法学及结果表达较复杂，本研究未纳入UMEC/VIL与其他吸入制剂比较的网状Meta分析研究，因此可能存在一定局限性。同时，经过检索及筛选，并未检索到UMEC/VIL与其他LABA/LAMA联合吸入制剂比较的系统评价，提示在今后可开展该方面研究，为临床治疗方案的制订提供更全面的证据支持。

綜上，UMEC/VIL治疗COPD能明显改善患者肺功能、症状及生活质量，并且具有较好的安全性。与其他单方支气管扩张剂比较，UMEC/VIL在改善肺功能、症状及生活质量方面显示出更佳疗效，同时在不良反应、急性加重发生率、全因死亡率等负性事件发生上不劣于对照组;与FP/SAL比较，UMEC/VIL能更好地改善肺功能，但在其他方面二者相似。

（声明：本研究报告无利益冲突）

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（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-11-13）

（编辑：刘明伟）