儿童流行性感冒并发肺炎的危险因素分析

马丙南， 林菁， 周洁雯

流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，人群普遍易感，新发流感和每年流行的季节性流感严重威胁人类健康，已成为全球性的公共卫生问题[1]。儿童是流感的高危人群，由于小儿免疫功能不完善，出现流感并发症及危重症的风险较高，其最常见的并发症为肺炎[2-3]。因此，加强对儿童流感并发肺炎相关危险因素的认识，以便对其进行早期识别及采取正确的处理措施就显得十分必要。本研究对儿童流感病例进行回顾性研究，分析其并发肺炎的相关高危因素，以指导儿童流感的临床诊治。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年4月至2019年3月在广州医科大学附属市八医院住院治疗的儿童流感病例446例，其中男241例，女205例；根据其有无并发肺炎分为肺炎组212例，非肺炎组234例。

1.2 诊断标准 参照《流行性感冒诊疗方案(2019年版)》中流感的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合流感的诊断标准；(2)年龄1～14岁；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)存在原发性或继发性免疫缺陷者；(2)存在临床资料缺失或不完整者。

1.5 研究方法 通过查阅研究病例的相关临床诊疗资料采集研究信息，包括性别、年龄、发热情况、既往有无喘息病史、胸部影像学检查、血常规、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、心肌酶谱及治疗用药情况等。发热>4 d指自起病开始连续发热时间>4 d；高热指病程中最高体温>39 ℃；血常规白细胞计数(white blood cell，WBC)分别提取病程4 d以内的最大值及最小值纳入统计分析；中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值(neutrophils-lymphocytes ratio,NLR)、hsCRP、PCT、肌酸激酶MB同工酶(creatinekinase isoenzyme MB,CK-MB)及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)均提取病程4 d以内的最大值纳入统计分析。

1.6 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。计数资料率的比较采用χ2检验；将单因素比较中有统计学意义的相关因素纳入多因素分析，多因素分析采用Logistic回归。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺炎组与非肺炎组临床资料的单因素比较 见表1。

表1 肺炎组与非肺炎组临床资料的单因素比较[n(%)]

表1结果显示，两组年龄<3岁、发热>4 d、WBC<3×109/L、hsCRP>20 mg/L、PCT>2 μg/L及起病48 h后应用奥司他韦6项因素比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 儿童流感并发肺炎危险因素的Logistic回归分析 年龄<3岁、hsCRP>20 mg/L及起病48 h后应用奥司他韦为儿童流感并发肺炎的独立危险因素。见表2。

表2 儿童流感并发肺炎危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

流感由流感病毒引起，因流感病毒具有高突变率和高复制率的特点，能够快速适应环境变化，逃避人体已产生的免疫应答，人体的特异性免疫往往不能正确识别变异后的流感病毒抗原，使得人群对流感病毒普遍易感，从而导致不定期出现流感的全球大流行以及每年的季节性流行，尤其是大流行期间，可造成发病率、死亡率等大幅增加，对人们的生活造成了严重影响[5-6]。流感主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39～40 ℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，无并发症者病程呈自限性，多于发病3～4 d后全身症状逐渐好转，但部分高危人群患者病情可迅速进展，可出现肺炎、细菌感染、呼吸衰竭、多脏器功能障碍综合征以及诱发原有基础疾病的加重等；肺炎为流感最常见的并发症，流感并发的肺炎可分为原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎，多表现为流感起病后2～4 d病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿性啰音及肺实变体征[3]。本研究发现，年龄<3岁为流感并发肺炎的独立危险因素，考虑主要与低龄婴幼儿自身免疫因素有关。儿童是流感的易感高危人群，低龄的婴幼儿免疫功能相对更不完善，未接种流感疫苗情况下，对大部分流感病毒缺乏特异性的免疫，导致其更容易罹患流感，感染率可达成人的1.5～3倍[7]。有研究报道，2017至2018年度中国大陆流感报告病例主要集中在0～4岁组儿童，15岁以下的发病人数超过总病例数的50%，其他年份的流感病例监测结果与此基本一致[8]。婴幼儿主动排出气道分泌物能力差，导致其感染流感病毒后出现混合感染的风险达到成人的9倍，这也是婴幼儿容易并发肺炎及出现危重症的主要原因[9-10]，对于部分伴有喘息、先天性心脏病、应用免疫抑制剂及其他基础性疾病的患儿，后果可能更为严重。另一方面，婴幼儿流感的早期临床症状往往不典型，加之婴幼儿表达能力的有限，家长及经验不足的医生经常按普通上呼吸道感染给予处理，导致部分流感婴幼儿未在疾病的早期得到及时有效的治疗，其病情进展又相对较快，出现肺炎等并发症的风险随之升高。

本研究中发现，CRP>20 mg/L是儿童流感合并肺炎的高危因素。流感病毒入侵人体后会引起机体的体液和细胞免疫效应，以控制细胞内病毒复制并中和细胞外病毒，出现大量炎症细胞浸润呼吸道及炎性细胞因子的高表达，导致局部的急性炎症反应，炎症波及下呼吸道后会发生肺炎[11-12]。人体的炎症细胞因子升高后会刺激肝脏的上皮细胞分泌大量的CRP，多种感染及非感染因素均可引起CRP升高，是目前临床上最常用的急性时相炎症反应指标。流感病毒感染后导致气道的损伤，其黏膜屏障功能和清除分泌物能力均下降，继发混合感染的风险加大[13]，可表现为多种病毒、细菌、肺炎衣原体及肺炎支原体等病原体的混合感染。有研究发现，流感病毒肺炎混合细菌感染率为22.1%(79/357)，混合肺炎支原体感染率为 28.1%(58/206)，混合其他病毒的感染率为11.2%(41/366)[9]。儿童甲型H1N1流感时出现混合感染的发生率>45%，而成人只有不足5%，病毒与细菌的共同感染与病情严重程度和病死率上升相关[14]，既往已有研究提示，重症甲型流感继发细菌感染是导致死亡的主要原因，这与混合感染时严重的炎症反应诱发机体细胞因子风暴有密切的关系，急性时相炎症反应指标CRP同时也会出现明显升高[15]。WBC及PCT也是较为常用的感染评估指标，本研究中单因素比较发现在肺炎组两者升高的比例高于非肺炎组，但Logistic回归分析两者并非儿童流感并发肺炎的独立危险因素，考虑因为PCT主要为评估细菌感染的指标[16]，对于无合并感染的流感病毒性肺炎指导价值较小；对WBC产生影响的因素很多，流感病毒感染时由于暂时性的骨髓抑制及免疫功能受损，WBC数量会出现下降，导致其在出现合并细菌感染时会有降低、正常及升高等多种表现，影响了诊断的敏感性。虽然有时CRP在提示感染的病原体方面特异性不佳，但其对机体多种类型的炎症均有敏感的反应，对儿童流感合并肺炎的诊断方面有一定的指导意义。

现有的抗流感病毒药物主要分为神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂，M2离子通道阻滞剂由于流感病毒对其耐药较多，现已不建议在治疗流感时单独使用[17]，神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦、扎那米韦以及帕拉米韦。奥司他韦的口服剂型生物利用度高达70%～80%，可选择性聚集于呼吸道抑制流感病毒，是目前临床首选的抗流感病毒药物[18]。流感病毒神经氨酸酶可剪切宿主细胞表面及病毒外壳糖基部分的唾液酸末端残基，促进子代病毒从感染细胞中释放，奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂为唾液酸类似物，可阻断神经氨酸酶的活性位点，使唾液酸残基保留在细胞表面及病毒外壳上，这样流感病毒的血凝素与未被切除的唾液酸结合而使病毒聚集在细胞表面，阻止子代病毒从宿主细胞中的释放，从而减少病毒在细胞之间及整个呼吸道内的扩散，降低病毒在体内的复制量[19]。奥司他韦的作用机制决定了其应用最好在病程的早期阶段，否则病毒已经在呼吸道细胞内大量存在，呼吸道甚至全身的炎症反应将不可避免，此时病毒的控制将更多的依靠自身的免疫功能。本研究发现发病48 h以上应用奥司他韦是儿童流感并发肺炎的独立危险因素，其他的相关临床研究也提示，奥司他韦对流感的治疗非常有效，同时强调抗病毒治疗应要尽早开始，对于较易成为重症病例的高危人群，一旦出现流感样症状，不一定等待病毒核酸检测结果，尽可能在36～48 h内即开始抗病毒治疗[20]。

综上所述，为减少儿童流感并发肺炎的发生，在流感高峰来临时尽量减少低龄婴幼儿的聚集活动，注意室内自然通风换气，出现呼吸道感染的症状时应及时就医，对确诊流感且CRP>20 mg/L者，需密切监测肺部体征，治疗效果不理想时需及时完善胸片检查指导诊断及治疗；由于流感病毒亚型多，各亚型的抗原变异较快，针对新型流感病毒的特异性疫苗的研发存在一定的滞后性，目前而言抗病毒药物治疗仍是对抗流感最行之有效的办法，对于儿童等高危人群应尽可能在发病48 h内早期应用抗流感病毒药物治疗，这样对减少肺炎等并发症及改善预后有着重要的意义。