糖肾康膏方治疗禁用二甲双胍片的2型糖尿病肾病患者的疗效▲

刘慧君 陈 锋 范冠杰

[1 广州中医药大学同等学力申请博士学位人员，广东省广州市 510405，电子邮箱：94033714@qq.com；2 湖北省鄂东医疗集团市中医医院(市传染病医院)内分泌科，黄石市 435000；3 广东省中医院内分泌科，广州市 510120]

《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]将二甲双胍推荐为治疗2型糖尿病的一线用药和联合治疗的基本用药。但当2型糖尿病肾病患者的肾功能不全进一步加重，预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)时，二甲双胍需要减量，当eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)时，二甲双胍被禁用[2]。研究显示，中医药治疗2型糖尿病及其并发症具有一定的优势[3]。糖肾康膏方是鄂东医疗集团市中医医院(市传染病医院)内分泌科医生根据多年中医治疗糖尿病肾病的临床经验总结出来的协定中药方，并以此做成膏方剂型，在治疗糖尿病肾病上已取得了较好的临床效果[4]。本研究探讨糖肾康膏方治疗禁用二甲双胍片的2型糖尿病肾病患者的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2020年1月鄂东医疗集团市中医医院(市传染病医院)内分泌科收治的80例禁用二甲双胍片治疗的2型糖尿病肾病患者作为研究对象。诊断标准：2型糖尿病的诊断符合1999年世界卫生组织制定的相关诊断标准[5]；糖尿病肾病的诊断标准以病理诊断为金标准，主要表现为基梅尔施泰和威尔逊结节、肾小球系膜增生、基底膜增厚等肾小球病变[6]；糖尿病肾病的分期标准采用国际公认的Mogensen分期标准[7]，患者被确诊为糖尿病肾病后，根据eGFR分期(包括1期、2期、3a期、3b期、4期和5期)[8]来判断肾功能受损严重程度。纳入标准： 符合2型糖尿病诊断标准，且符合糖尿病肾病诊断及分期标准(Ⅳ期)，并满足30 mL/(min·1.73 m2)≤eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的条件者。排除标准：(1)非2型糖尿病的其他类型糖尿病者；(2)原发性肾脏疾病及由其他疾病继发的肾脏疾病者；(3)糖尿病肾病分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ期者；(4)eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)或eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)者；(5)急性糖尿病并发症者(如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等)；(6)合并有心力衰竭、恶性心律失常、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病等严重心脑肺疾病者；(7)病程>10年者；(8)无法配合治疗或检查者。采用单纯随机双盲抽样分组法，将患者分为对照组和观察组，各40例。对照组男性22例，女性18例，年龄56～79(67.3±6.8)岁，病程10～17(13.6±1.8)年，观察组男性24例，女性16例，年龄55～80(66.8±7.9)岁，病程11～17(14.2±1.3)年，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。所有研究对象均已签署知情同意书，本研究经鄂东医疗集团市中医医院(市传染病医院)医学伦理委员会批准。

1.2 方法 根据体重、血糖控制情况为两组患者制定标准化的糖尿病饮食餐，每餐后均进行30 min的中等强度的有氧活动(以身体出汗为宜)，并积极治疗其他基础疾病。在此基础上，对照组采用超短效胰岛素[门冬胰岛素注射液，诺和诺德(中国)制药有限公司，批准文号：国药准字S20153001]三餐前皮下注射(起始剂量均为6个单位)和长效胰岛素[甘精胰岛素注射液，赛诺菲(北京)制药有限公司，批准文号：9BJA028]睡前皮下注射(起始剂量为12个单位)进行降血糖治疗，并根据手指末梢血糖结果及时调整胰岛素剂量；观察组在对照组基础上，加用糖肾康膏方口服治疗，糖肾康膏方的药物组成：炙黄芪30 g，党参20 g，山药20 g，麦冬15 g,天冬15 g，泽泻20 g，茯苓15 g，猪苓20 g，薏苡仁30 g，黄柏10 g，知母10 g，大黄5 g,黄精20 g，枸杞30 g，熟地15 g，山茱萸15 g，当归20 g，川芎20 g，甘草10 g。对于眼睑水肿、下肢水肿甚者，可加车前草20 g,萹蓄15 g，瞿麦15 g，大腹皮15 g；对于面色晦暗、肢体紫暗瘀血甚者，可加三七10 g，水蛭10 g，地龙10 g，丹参30 g；对于四肢欠温、五更泄泻阴损及阳者，可加肉苁蓉10 g，巴戟天10 g，补骨脂10 g，肉桂10 g；对于视物模糊甚者，可加菊花15 g，枸杞20 g，石斛10 g。上述中药方30剂，加用木糖醇1 000 g收膏(木糖醇不会升高血糖，且能改善口感)，最后制成一料重约1 200 g的膏方，每日早、晚餐后温水冲服，10 g/次。两组疗程均为3个月。治疗期间每日采用美国强生公司生产的强生稳悦智优型血糖仪(型号AW 06856104A)监测患者三餐前、三餐后2 h及睡前手指末梢血糖(住院期间由护士检测，出院后由患者或家属检测)。

1.3 观察指标

1.3.1 血液指标：治疗前及治疗3个月后采集患者静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min获取血清及红细胞，血清用于检测空腹血糖、早餐后2 h血糖、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平，红细胞用于检测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平，采用己糖激酶法检测空腹血糖、早餐后2 h血糖、FINS，采用酶法检测HbA1c，试剂盒均购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司(批号：141421003、2019030100、141121010、045621002)，仪器为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的全自动生化免疫分析仪(型号：BS-2000M)，采用稳态模型评估法(homeostasis model assessment，HOMA)[9]计算HOMA-胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及稳态模型评估胰岛β细胞功能(homeostasis model assessment-islet β cell function,HOMA-β)，HOMA-IR=空腹血糖×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/( 空腹血糖-3.5)。

1.3.2 尿液指标：治疗前及治疗3个月后留取晨尿6 mL，采用免疫透射比浊法检测尿微量白蛋白，采用肌氨酸氧化酶法检测尿肌酐，试剂盒均购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司(批号：046021002、141121010)。仪器为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的全自动生化免疫分析仪(型号：BS-2000M)，计算尿白蛋白与肌酐比值(albuminuria-to-creatinine ratio，ACR)。预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),采用2006年我国eGFR协作组制定的适用于中国人的改良肾脏病饮食公式[10-11]进行计算：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血清肌酐-1.234×年龄-0.179(如果是女性×0.79)(血清肌酐单位：mg/dL)。

1.3.3 体质指数、每日胰岛素剂量、发生低血糖的情况：记录两组治疗前及治疗3个月后体质指数，治疗期间每日胰岛素剂量及发生低血糖次数(随机血糖<3.9 mmol/L)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后观察指标的比较 治疗前，两组患者空腹血糖、早餐后2 h血糖、HbA1c、ACR、eGFR、FINS、HOMA-IR指数、HOMA-β、体质指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者eGFR、FINS、HOMA-β水平高于治疗前，且观察组eGFR、HOMA-β水平高于对照组，两组患者空腹血糖、早餐后2 h血糖、HbA1c、ACR水平均低于治疗前，且观察组上述指标低于对照组(均P<0.05)，对照组HOMA-IR指数及体质指数高于治疗前，而观察组HOMA-IR指数及体质指数均低于治疗前及对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后观察指标的比较(x±s)

组别nACR(mg/g)治疗前治疗后t值P值eGFR[mL/(min·1.73 m2)]治疗前治疗后t值P值FINS(mIU/L)治疗前治疗后t值P值对照组40426.7±7.3269.5±4.8156.027<0.00140.8±2.946.2±3.45.135<0.0016.8±1.716.8±1.69.547<0.001观察组40427.1±4.2193.7±3.7235.894<0.00141.3±2.457.1±4.014.942<0.0017.1±1.211.3±1.24.083<0.001 t值0.30175.2850.47210.6290.24317.393P值0.765<0.0010.616<0.0010.379<0.001

组别nHOMA-IR指数治疗前治疗后t值P值HOMA-β治疗前治疗后t值P值体质指数(kg/m2 )治疗前治疗后t值P值对照组403.5±0.76.2±0.52.648<0.00116.2±1.971.4±2.153.863<0.00128.5±2.632.4±2.73.819<0.001观察组403.8±0.43.1±0.80.652<0.00116.7±1.578.0±1.961.421<0.00128.9±2.125.3±2.23.574<0.001 t值0.2693.0740.4816.5250.3737.016P值0.341<0.0010.732<0.0010.801<0.001

2.2 两组患者治疗期间每日胰岛素剂量及低血糖发生率的比较 观察组每日胰岛素剂量为(24.8±3.1)U，低血糖发生率为0，对照组每日胰岛素剂量为(36.2±3.6)U，低血糖发生率为17.5%(7/40)，观察组每日胰岛素剂量及低血糖发生率低于对照组(t=15.176，P<0.001；χ2=5.636,P=0.018)。

3 讨 论

2019年国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图(第9版)指出，全世界约有4.63亿糖尿病患者(年龄20～79岁)，其中我国约有1.164亿，超过全世界糖尿病患者总数的1/4，患病率居世界首位[12]。流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为11.2%[13]，糖尿病已成为我国乃至世界的公共卫生问题。糖尿病的危害主要是其并发症，尤其是慢性并发症，糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的微血管病变的慢性并发症。在我国，糖尿病肾病已成为慢性肾脏疾病和终末期肾病发病的主要原因[14-15]。早期、及时、有效的治疗是延缓糖尿病肾病进展的手段。但随着2型糖尿病进展到糖尿病肾病，胰岛β细胞功能也进一步下降，需要胰岛素补充替代治疗。而长期大剂量的胰岛素补充替代治疗会进一步增加低血糖、胰岛素抵抗的风险。目前临床上常用的具有改善胰岛素抵抗作用的口服降糖药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。噻唑烷二酮类降糖药物(如吡格列酮)作为胰岛素的增敏剂，主要通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，但有文献报告，噻唑烷二酮类降糖药物会增加骨折和心力衰竭的风险[16-17]。且《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[2]指出，严重肾功能不全患者禁用吡格列酮。这使得噻唑烷二酮类药物的临床应用受到限制。二甲双胍除了具有降低血糖的作用，还可以改善胰岛素抵抗，从而减少胰岛素使用的总剂量。有文献报告，二甲双胍治疗2型糖尿病合并慢性肾脏疾病安全有效，不会增加乳酸酸中毒的发病率，且有保护肾脏等作用[18]。还有研究显示，二甲双胍能改善血管内皮细胞的胰岛素抵抗作用[19]，在2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗时，使用二甲双胍能增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗和脂代谢[20]。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]将二甲双胍推荐为治疗2型糖尿病的一线用药和联合治疗中的基本用药，且最新的《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[21]仍坚持这一观点，但《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[2]指出，当2型糖尿病肾病患者出现肾功能不全进一步加重，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)时，二甲双胍需要减量，eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)时，则禁用二甲双胍。因此，寻找更有效的药物治疗后期糖尿病肾病患者具有重要意义。

糖尿病属于中医“消渴”病的范畴，其中医主症有多饮、多食、多尿、形体消瘦，主要病机为阴虚燥热。消渴病按其病位可分为上消(肺)、中消(脾胃)和下消(肾)。其中肾为关键病位。肺主宣发，为水之上源，胃为水谷之海，脾主运化，为胃行其津液。肾主藏精。消渴日久，耗气伤阴，虚实夹杂，可出现水湿内停、气虚血瘀、肝肾阴虚、阴阳两虚等证，消渴中晚期的主要并发症可有胸痹、心悸、水肿、卒中等。糖尿病进展到糖尿病肾病时，中医主症还可见面浮身肿、肢体困重、胸闷腹胀、呕恶纳呆等，出现了中医“水肿”病的并发症。在中医上，糖尿病肾病主要病机为气阴两虚、水湿内停，糖尿病肾病Ⅲ、Ⅳ期多以水肿、心悸为主要临床表现，糖尿病肾病Ⅴ期则多以全身水肿、心悸、气促、气厥等为主要临床表现。中医药治疗糖尿病肾病等慢性疾病有着独特的优势，我科室根据多年的中医治疗糖尿病肾病的经验，采用具有益气养阴、利水消肿功效的协定方糖肾康膏方治疗糖尿病肾病，方中炙黄芪、党参、山药、麦冬、天冬益气养阴，泽泻、茯苓、猪苓、薏苡仁利水消肿，山茱萸、枸杞、熟地、黄精补益肝肾、养阴生精，川芎、当归活血行气、化瘀止痛，大黄、知母、黄柏通腑泻毒、滋阴清热。膏方，也称为“膏剂”，属于中医八种剂型之一。膏剂有外敷、内服两种使用方式。内服膏剂，后来逐渐也被称为膏方。膏方较传统水煎剂具有效用缓和、稳定持久[22]；辨证论治，一人一方；体积较小，服用、携带方便；服用时间较长，符合慢性疾病长期治疗的原则。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者eGFR、HOMA-β水平高于对照组，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、ACR、HOMA-IR指数、体质指数以及每日胰岛素剂量、低血糖发生率均低于对照组(均P<0.05)，这提示，对于禁用二甲双胍片的2型糖尿病肾病患者，在胰岛素治疗的基础上，加用中药糖肾康膏方口服，既能有效地降低降血糖、减轻胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能、降低体质指数和低血糖风险，还能改善肾功能、降低ACR，从而避免尿毒症的发生，值得临床应用推广。但本研究样本量较少，且为单中心研究，今后将与多家医疗机构合作，扩大样本量进行研究以验证结果。

综上所述，在胰岛素治疗的基础上，给予糖肾康膏方治疗禁用二甲双胍片的2型糖尿病肾病患者既可以有效地控制血糖，减轻胰岛素抵抗，又可以改善肾功能、降低ACR，从而避免尿毒症的发生。