逐渐停用瑞芬太尼对全凭静脉麻醉妇科腹腔镜术后患者疼痛和痛觉过敏的影响▲

于 洋 徐佳雯 严厚福 刘孝国 魏 栋 毕彩娇 李 萍 孙建良

(1 北京航天总医院麻醉科，北京市 100076，电子邮箱：xianxianyuci@yeah.net；2 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院麻醉科，杭州市 310006)

痛觉过敏是指因机体的痛阈值降低，对伤害性刺激产生过强的伤害性反应，或对非伤害性刺激产生伤害性反应。有研究显示，痛觉过敏存在性别差异，女性对于大多数类型的伤害性刺激比男性更敏感[1-2]。腹腔镜手术创伤小、恢复快，为妇科手术的常用术式。瑞芬太尼是一种高脂溶性的超短效μ型阿片受体激动剂，具有起效迅速、半衰期短、无蓄积的特点，被广泛应用于临床麻醉。然而，瑞芬太尼导致的痛觉过敏尤其严重[3-4]，这给患者术后疼痛管理增加困难，不利于患者术后快速康复。目前，临床上常通过联合应用其他药物来预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏，包括氯胺酮、右美托咪定、氟比洛芬酯、纳洛酮等[5-8]，但联合用药会增加药物不良反应和并发症的发生风险。Comelon等[9]研究表明，在健康志愿者中缓慢停用瑞芬太尼可以预防痛觉过敏。因此，本研究选择在全身麻醉下行腹腔镜手术治疗的妇科患者作为研究对象，观察逐渐停用瑞芬太尼对患者术后疼痛和痛觉过敏的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年2月至2019年11月期间在北京航天总医院和浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院因妇科疾病择期行全凭静脉麻醉下腹腔镜手术(包括卵巢囊肿切除术、子宫肌瘤剔除术、输卵管切除术)的95例患者作为研究对象。纳入标准：美国麻醉医师协会分级Ⅰ级或Ⅱ级；年龄18～60岁。排除标准：甲状腺功能减退或亢进、胃十二指肠溃疡、肝功能不全、肾功能不全者；对瑞芬太尼过敏或有使用禁忌证者；神经精神障碍、药物和酒精滥用史者；术前使用镇痛药物者；手术时间>3 h、术中出血量>15 mL/kg、更改手术方式、术中发生药物过敏的患者；体质指数>30 kg/m2者。采用随机数字表法将研究对象分为逐步停用瑞芬太尼组(A组)48例和立即停用瑞芬太尼组(B组)47例。两组患者的年龄、体质指数、手术术式、手术时长、麻醉苏醒时间、气管导管拔管时间及手术过程中丙泊酚用量等一般情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院医学伦理委员会审批同意(2017伦理审批文件第117-01号)，并获得患者及家属知情同意。

表1 两组患者一般情况的比较

1.2 麻醉诱导与维持方法 两组患者均采用全凭静脉麻醉。术前常规禁食6 h、禁饮2 h以上，进入手术室后建立上肢静脉通路，输入乳酸钠林格液(5 mL/kg)，监测脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、心率、血压、心电图和呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)，二氧化碳气腹压力范围维持在12～14 mmHg。所有患者给予静脉注射咪达唑仑(江苏恩华药业，批号：MD210301)0.04 mg/kg、丙泊酚(北京费森尤斯卡比公司，批号：10PK7764)2 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业，批号：11A05211)0.3 μg/kg、罗库溴铵(N.V.Organon,批号：U003995)0.6 mg/kg进行麻醉诱导，气管插管后接麻醉机行机械通气，维持PETCO2在35～45 mmHg之间。术中持续输注丙泊酚[0.1～0.2 mg/(kg·min)]、瑞芬太尼(宜昌人福药业，批号：10A07071)[0.1～0.2 μg/(kg·min)]进行麻醉维持，术中维持脑电双频指数在45～55之间，根据脑电双频指数调节丙泊酚、瑞芬太尼输注速度，间断给予肌松药。当血压低于基础值20%时快速输液扩容，必要时给予静脉注射去氧肾上腺素100 μg/次或麻黄碱5 mg/次；当心率低于50次/min时，给予静脉注射阿托品0.3～0.5 mg/次。

1.3 瑞芬太尼停用方法 (1)A组：手术结束时立即停止输注丙泊酚，继续输注瑞芬太尼，但将瑞芬太尼的剂量降至0.1 μg/(kg·min)，之后每5 min下调术毕时剂量的1/4，即0.1 μg/(kg·min)→0.075 μg/(kg·min)→0.05 μg/(kg·min)→0.025 μg/(kg·min)，20 min后完全停止。(2)B组：手术结束时立即停止输注丙泊酚和瑞芬太尼。

1.4 麻醉苏醒及恢复室治疗 患者达到以下条件即可拔除气管导管：患者清醒并可完成指令动作、恢复自主呼吸、潮气量≥6 mL/kg，且吸入空气的状态下SpO2≥95%。拔管后连接自控镇痛泵，镇痛泵方案：生理盐水稀释50 μg舒芬太尼，共100 mL，负荷剂量5 mL，背景输注2 mL/h，单次注射0.5 mL，锁定时间15 min。所有患者完成气管导管拔管及完全停用瑞芬太尼后转入麻醉恢复室。进入麻醉恢复室后立即采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分进行疼痛评估[10]，0分为无痛，10分为不可忍受的剧烈疼痛，当疼痛VAS评分≥4分时给予静脉注射舒芬太尼0.04 μg/kg进行补救镇痛，给药10 min后可重新评估，直至疼痛VAS评分≤3分。在恢复室观察至少1 h，患者苏醒评分(Steward评分)>4分后转出，回到普通病房。

1.5 观察指标 (1)记录两组患者的年龄、体质指数、手术类型和手术时长、麻醉苏醒时间(手术结束至呼唤睁眼的时间)及拔管时间(手术结束至拔除气管导管的时间)、手术过程中丙泊酚用量。(2)记录两组患者术后6 h和24 h的疼痛VAS评分。(3)记录两组患者术前1 d与术后6 h、24 h的机械性痛阈值，计算术后6 h、24 h与术前1 d的机械性痛阈差值。采用电子Von Frey纤维丝测痛仪测定患者机械性痛阈值，选取放置腹腔镜镜头孔旁开5 cm作为测量部位。(4)记录两组患者术后24 h内呼吸抑制、寒战及恶心呕吐发生情况。记录两组患者术后首次使用舒芬太尼镇痛(指补救镇痛，不计入术后镇痛泵量)的时间及24 h使用总量(包括补救镇痛和术后镇痛)。

1.6 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者术后疼痛情况的比较 A组患者术后6 h的疼痛VAS评分低于B组(P<0.05)；术后24 h两组疼痛VAS评分均低于术后6 h(均P<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者术后疼痛VAS评分的比较(x±s，分)

2.2 两组患者手术前后机械性痛阈值变化情况的比较 两组术前1 d痛阈值差异无统计学意义(P>0.05)，而A组术后6 h痛阈值降低幅度小于B组(P<0.05)；但两组术后24 h痛阈值降低幅度差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者手术前后机械性痛阈值变化情况的比较(x±s,g)

2.3 两组术后舒芬太尼使用情况的比较 A组首次使用舒芬太尼镇痛的时间晚于B组，且术后24 h舒芬太尼使用总量少于B组(均P<0.05)，见表4。

表4 两组患者术后舒芬太尼使用情况的比较(x±s)

2.4 两组术后不良反应发生情况的比较 两者患者术后24 h呼吸抑制、寒战及恶心呕吐发生情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表5。

表5 两组患者术后不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

有研究表明，持续输注瑞芬太尼引起痛觉过敏的发生率最高可达41.8%。痛觉过敏不仅降低患者的舒适度和满意度，而且增加了镇痛药物特别是阿片类药物的使用量，由此还可能导致一系列并发症的发生[11]。痛觉过敏的发生机制尚未完全明确，目前的研究认为其可能与受体、离子通道、信号通路、细胞因子等多种因素有关[12]。有研究显示，逐渐停用瑞芬太尼可预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏[9,13]。因此，改变瑞芬太尼的停药方式，为解决瑞芬太尼引起的痛觉过敏提供了新的思路。

本研究中，A组在术后6 h时的疼痛VAS评分低于B组；与术前1 d相比，A组、B组在术后6 h时的机械性痛阈值均降低，但A组的降低幅度小于B组；A组首次使用舒芬太尼补救时间晚于B组，且舒芬太尼使用总量少于B组(均P<0.05)。以上结果均提示逐渐停用瑞芬太尼可能对痛觉过敏有一定的缓解作用，因此，患者术后早期疼痛程度减轻，术后镇痛药使用量减少。有研究显示，瑞芬太尼突然停药可诱发脊髓背角C-纤维突触传递长时程增强，而后者长时程增强可导致中枢敏化，放大疼痛信号，而逐渐停药则不能诱发脊髓背角C-纤维突触传递长时程增强[14-15]，这可能是逐渐停用瑞芬太尼可预防痛觉过敏的机制。本研究中，虽然A组瑞芬太尼停药时间长，但其呼吸抑制、寒战和恶心呕吐等术后不良反应的发生率与B组差异并无统计学意义(均P>0.05)，这提示逐渐停用瑞芬太尼的方案并不增加患者术后不良反应的发生率，较为安全。

本研究采用Von Frey纤维丝测痛仪测量痛阈值，这是目前临床上较为常用的检测术后痛觉过敏的手段[16]。有研究显示，丙泊酚可能通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，下调外周伤害性感受神经末端瞬时受体电位香草酸亚型1及瞬时受体电位通道A1受体的敏感性，因而丙泊酚对瑞芬太尼引起的痛觉过敏可能有预防作用[17]。因此，本研究使用丙泊酚全凭静脉麻醉以减少其他药物特别是吸入麻醉药对术后痛觉过敏评估的影响。虽然已有研究证实了逐渐停用瑞芬太尼能够减少术后疼痛，但减药过程需要120 min[18]，不符合加速康复外科的原则。因此，本研究在Comelon等[9]方法的基础上进行改良后制定减药方案。此外，本研究只纳入妇科腹腔镜手术时间<3 h的病例，而瑞芬太尼给药时间长或总剂量大，痛觉过敏持续时间和疼痛强度可能不同，因此，对于妇科腹腔镜手术时间>3 h的患者，瑞芬太尼逐渐停药的效果仍有待更进一步的研究。

综上所述，相较于手术结束时立即停用瑞芬太尼，逐渐停用瑞芬太尼的方法对全凭静脉复合全麻腹腔镜手术妇科患者的痛觉过敏有一定的缓解作用，可更好地减轻患者术后早期疼痛程度，延迟术后首次使用镇痛药的时间并减少其用量。该方法简单易行，不额外增加药物和医疗费用，避免了联合应用其他预防痛觉过敏药物的相关并发症和副作用的发生，为节俭和优化阿片类药物的临床应用提供依据。