利拉鲁肽对老年糖尿病患者血糖水平、血清炎症因子、氧化应激及肠道菌群的影响

张 冰，尚军洁

(南阳市第二人民医院内分泌科，河南南阳 473000)

随着社会经济的不断发展，人们生活方式和饮食习惯发生了巨大的改变，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，给我国医疗资源和卫生经济带来沉重的负担。糖尿病患者由于长期处于血糖异常水平，可引起血管内皮的损伤、脂质沉积等病理生理变化[1]，部分累及冠状动脉的患者还会导致冠心病的发生与发展，严重威胁患者生命健康[2]。老年糖尿病患者是糖尿病治疗领域关注的重点人群，具有年龄大、基础疾病多、抵抗力弱等特点，容易造成糖尿病病情严重，且心脑血管并发症发生率高，容易导致残疾和死亡，慢性高血糖甚至会导致眼睛、神经、肾脏、心脏和血管的多系统合并症[3]。

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物，是一种新型降血糖药物，具有调控胰岛B细胞的作用，包括增加胰岛B细胞的分泌能力和对葡萄糖的敏感性，改善早相胰岛素分泌等。另外，利拉鲁肽能够有效降低人体内胰高血糖素水平，尤其是餐后胰高血糖素的水平，且利拉鲁肽这种双激素调节的作用呈葡萄糖浓度依赖[4]。目前，国内外关于利拉鲁肽治疗老年糖尿病患者的研究多关注其对体内血糖、血脂水平的影响，对于炎症因子、氧化应激和肠道菌群影响的研究还鲜有报道。本研究通过比较利拉鲁肽和常规糖尿病治疗药物瑞舒伐他汀对老年糖尿病患者治疗效果和安全性的影响，为利拉鲁肽在老年糖尿病患者治疗中的应用和推广提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2019年12月至2020年4月南阳市第二人民医院收治的90例老年2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准：诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；年龄>60岁；知情同意并自愿参与研究。排除标准：严重心、肝、肾等器质性疾病；1型糖尿病患者；酮症酸中毒及高渗性昏迷者；对试验药物过敏或不耐受者；有胃肠、胰腺疾病或胃肠手术史者。本研究经过本院医学伦理委员会审核批准。采用随机数字表法将90例患者随机分为试验组和对照组，每组各45例。两组患者的年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、病程等基础信息差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法 (1)试验组：给予利拉鲁肽(规格3 ml∶18 mg，1支/盒，国药准字J20160037，Novo Nordisk A/S公司)治疗，起始剂量为0.6 mg，qd，皮下注射，治疗 7 d 后根据血糖改变情况调整药物剂量，空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)>7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2h-PBG)>11.1 mmol/L则剂量从0.6 mg增加至1.2 mg，疗程为3个月。(2)对照组：给予瑞舒伐他汀(规格10 mg/片，国药准字H20143338,浙江海正药业股份有限公司)10 mg，qd，po，疗程为3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖 所有患者治疗前后取凌晨空腹外周静脉血3～5 ml，置于抗凝管中，以相对离心力3.0×103×g离心15 min，取上层血清，置于-80 ℃待测。采用7600型全自动生化仪(日本日立公司)及配套试剂检测FBS、2h-PBG和糖化血红蛋白(HbA1C)。

1.3.2 炎症因子 血液标本采集方法和步骤同上，采用酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定两组患者肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素6(interleukin-6)和IL-10的变化。

1.3.3 氧化应激指标 血液标本采集方法和步骤同上，采用氧化应激指标检测试剂盒(南京建成生物公司)检测血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)。

1.3.4 肠道菌群 治疗前后采用无菌采集勺取患者新鲜粪便标本2.0～5.0 g，保存在含有保存液的保存管，待测。采用光冈法检测粪便标本中的肠道菌群，分别检测肠杆菌、肠球菌、酵母菌等需氧菌群和双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌等厌氧菌群。需氧菌在37 ℃温箱中培养24 h以上，厌氧菌在厌氧箱内培养48 h以上，观察培养基中菌落生长形态，记录菌落总数，计量单位为logN/湿便重量(g)，其中N为菌群数量。

1.4 药品不良反应观察 观察并纪录两组患者治疗期间发生的药品不良反应(ADRs)。

2 结 果

2.1 血糖水平比较 两组患者治疗前血糖各项指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，试验组患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均显著低于对照组(P<0.05)。组内比较，两组患者治疗后FBG、2h-PBG、HbA1C水平均较治疗前显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖水平的比较Table 2 Comparison of the blood glucose levels between the two groups of patients before and after treatment

2.2 炎症因子比较 两组患者治疗前炎症因子差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，试验组患者TNF-α、CRP、IL-6水平显著低于对照组(P<0.05)，IL-10水平显著高于对照组(P<0.05)。组内比较，两组患者治疗后TNF-α、CRP、IL-6水平较治疗前均显著降低(P<0.05)，IL-10水平较治疗前显著升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者TNF-α、CRP、IL-6和IL-10水平的比较Table 3 Comparison of the levels of TNF-α,CRP,IL-6 and IL-10 between the two groups of patients

2.3 氧化应激指标比较 两组患者治疗前氧化应激各项指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，试验组MDA、SOD、T-AOC水平较对照组显著升高(P<0.05)。组内比较，两组患者治疗后MDA、SOD、T-AOC水平较治疗前显著升高(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标的比较Table 4 Comparison of the oxidative stress indexes between the two groups of patients before and after treatment

2.4 肠道菌群比较 两组患者治疗前粪便需氧菌、厌氧菌菌群检出值差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，试验组患者粪便肠杆菌、肠球菌、酵母菌检出值显著低于对照组(P<0.05)，双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌检出值显著高于对照组(P<0.05)。组内比较，两组患者肠杆菌、肠球菌、酵母菌

检出值显著低于治疗前(P<0.05)，双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌检出值显著高于治疗前(P<0.05)，见表5。

2.5 ADRs发生率比较 治疗期间，试验组和对照组ADRs发生率分别为11.1%和13.3%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.104，P=0.748)。见表6。

3 讨 论

老年2型糖尿病患者的病理生理基础为胰岛素抵抗和胰岛素B细胞功能障碍，当患者长期处于高血糖水平状态下，可引起机体多系统损伤，导致不良疾病预后的发生。利拉鲁肽是目前临床上糖尿病治疗中备受关注的新型降糖药物之一，持久的特点[6]，对老年糖尿病患者血糖及整体状态调节具有积极作用。本研究通过比较利拉鲁肽和常规治疗药物瑞舒伐他汀对老年糖尿病患者疗效和安全性的影响，证明了利拉鲁肽可有效控制老年糖尿病患者的血糖水平，改善炎症反应和氧化应激状态，调节肠道菌群紊乱，安全性较好，值得在临床上应用与推广。

具有降糖效果

*P<0.05，与同组治疗前比较;△P<0.05，与对照组治疗后比较

利拉鲁肽治疗糖尿病主要通过改善胰岛功能、抑制餐后胰高血糖的分泌、帮助调节胃排空、增加胰岛B细胞新生、抑制B细胞凋亡等，实现对机体血糖水平的控制。本研究中，试验组患者FBG、2h-PBG、HbA1C水平均较对照组显著降低(P<0.05)，与贺菲菲等[7]的研究结果一致，提示利拉鲁肽能够有效改善老年糖尿病患者的血糖，保持胰岛素水平，强化血糖控制的成果。张丽[8]的研究显示，糖尿病患者的炎症指标相对健康体检者水平上升，伴有微炎症状态的糖尿病患者并发外周或中心血管并发症的发生率较高，从而导致不良疾病预后的发生。本研究中，试验组患者TNF-α、CRP、IL-6、IL-10改善较对照组好(P<0.05)，与张卫欢等[9]的研究结果一致，提示利拉鲁肽在有效降血糖之外还能够改善老年糖尿病患者的炎症状态，对于延缓疾病进展和减少远期并发症的发生具有积极作用。糖尿病合并肥胖的患者多见，这部分患者除了糖代谢异常外，氧化应激状态也较差，体现为抗氧化能力受损，机体综合状态失衡[10]。因此，氧化应激失衡状态的调控也是糖尿病治疗干预的重点。本研究中，试验组患者MDA、SOD、T-AOC水平较对照组显著升高(P<0.05)，提示利拉鲁肽能够提高糖尿病患者的抗氧化能力，有效控制氧化损伤导致的胰岛B细胞损伤，从而防止糖尿病病情进展。

一般情况下，机体内肠道菌群结构和数量维持在相对平衡的状态，维持体内正常的生理功能。在药物、年龄和饮食的影响下，肠道菌群发生改变，导致机体代谢紊乱，引起多种疾病的发生。老年患者肠道生理功能逐渐下降，肠道内菌群种类和数量可发生一定的变化，导致菌群紊乱，从而使炎症因子增加，出现胰岛素抵抗，参与糖尿病的病情进展[11]。本研究中，治疗后试验组患者肠杆菌、肠球菌、酵母菌检出值较对照组显著降低(P<0.05)，双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌检出值较对照组显著升高(P<0.05)，提示利拉鲁肽较传统的糖尿病治疗药物瑞舒伐他汀能够更有效地改善肠道菌群紊乱，避免肠道菌群失调引起的慢性炎症状态，防止胰岛素抵抗导致的糖尿病的进展。

利拉鲁肽和糖尿病常规治疗药物相比，在治疗老年糖尿病患者时ADRs发生率无显著差异，提示利拉鲁肽治疗老年糖尿病患者安全性较高。

本研究也存在一定的不足。首先，样本量小，病例来源于同一家医院，研究结论可靠性有限；第二，虽然两组患者BMI无明显差异，但没有考虑中心型肥胖和四周型肥胖的差异，中心型肥胖患者由于内脏脂肪含量多，更容易导致不良疾病预后；第三，缺乏长期随访数据，不能判断长期治疗效果和安全性。这些问题有待扩大样本量和进行多中心研究来解决。