中药药效物质基础的相对动态性研究进展

施繁莉，吕慧侠*，张振海

（1. 中国药科大学药学院，江苏 南京 211198；2. 江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028）

随着现代检测技术和各学科理论的发展，研究发现许多疾病是由多种风险因素共同打破身体“防御阈值”导致的，继而带来非单一性的病理生理表现。在这种触发因素不明且病理表现复杂的疾病中，单一靶点的治疗存在明显局限，此时就突显出中药多组分、多靶点、多途径协同生效的独特优势，这一优势也是中医药事业全球化的推动力之一，如何确保中药质量的安全、有效、可控将成为关键。

目前国内对中药质量控制仍主要沿用化药的评价方式，无法体现其多成分-多靶点-多效应，以及中医药理论注重“辨证论治”，并对中药进行配伍应用的特点。因此，中药质量控制可与特定药效联系起来，从整体观上研究药效物质基础。中药药效物质基础，是指中药中能够达到药物临床疗效的活性成分总称[1]。基于研究人员专业及背景差异，药效物质基础的理论各异，包括：侧重中药本身各成分间作用的理论，如有效成分论、霰弹理论及“组分结构”理论[2]等；将中药与人体联系起来，从系统观上研究药效物质基础的理论，如药效团药效假说[3]、“显效形式”概念及“叠加作用”假说[4]、中医方证代谢组学[5]等。最近还有学者提出成分的存在形式和物相状态对药效的影响，即“结构中药学”[6]，以及将中药与人体生命科学联系起来，多模态辨识中药药效物质基础[7-8]。刘昌孝院士于2016年提出的“质量标志物”（Q-marker）[9]，基于中药形成到发挥药效整个过程，立足于“有效”“特有”“传递”“溯源”“可测”和“处方配伍”等关键点，直接聚焦中药质量控制的核心。这些多元化理论研究从各个角度和层面上，丰富了药效物质基础理论，也在一定程度上推动了中药研究，对健全中药质量管理和评价体系提供了理论基础。

基于现代高通量检测技术进步及各学科发展，药效物质基础的研究方法各异，主要包括：1）通过体内药理活性探索，以拆方或指纹图谱等方式，进行谱-效关系研究[10]；2）利用代谢组学相关理论，建立血清药理学及血清药物化学[11]等，从入血成分角度研究药效物质基础，其中也可利用目标成分敲入/敲除[12]策略，以研究目标成分及其与其他组分间的药效关系；3）借助体外模型，包括仿生技术进行有效广泛筛选；4）结合计算机技术及数据库进行智能分析预测，如利用网络药理学[13]，将活性成分、靶点、疾病表现联系起来，以阐明中药复杂体系。

王晓艳等[14]利用网络药理学对甘草黄酮类成分进行分析，筛选出28个化合物，其具有97个潜在作用靶点，并与61条通路相关。Li等[15]报道了冬虫夏草治疗糖尿病肾病的物质基础，筛选出7个活性成分，293个潜在靶基因，85个与疾病匹配的重叠靶点，虫草可能通过靶向5种通路治疗糖尿病肾病。Liu等[16]结合基于GC-MS的代谢组学和网络药理学的方法，研究发现逍遥散可显著调节异常代谢物水平，通过芍药苷、槲皮素、查耳酮-α、柚皮素、β-谷甾醇、芒柄花素、山奈酚作用于白介素-6、丝裂原活化蛋白激酶1、信号转录与转录激活因子3和转录因子AP-1，从而发挥抗抑郁作用。不难发现，无论是中药有效部位、单味药，亦或是中药复方皆反映出多成分、多靶点、多效应的特征，且同一作用靶点对于多种化合物，叠加生效。同时考虑到中药成分经人体代谢后，部分代谢产物的治疗作用、无效物的有效化、弱活性物的强效化等因素。因此，多数中药的药效物质是相对动态的，不是固定的：一方面，针对不同适应证的药效物质基础不同；另一方面，针对同一适应证，中药中的活性成分可能在一定程度上互相取代（见图1）。

图 1 中药药效物质基础的相对动态性Figure 1 Relative dynamics of the pharmacodynamic material basis of traditional Chinese medicines

1 中药有效部位药效物质基础的动态性

中药有效部位，是指从单味药材或复方中提取到的具有相似化学性质的一类化合物。虽然性质相近，但在结构上依然存在差异，因此，发挥特定效应的作用靶点也有所不同。况且有效部位进入人体后，在肠道或肝脏的代谢下，化学结构可能会发生转化，有可能相互替代。因此中药有效部位作为药效物质基础是具有动态性的。

1.1 不同适应证，有效部位药效物质基础不同

首先以人参为例，人参是一味应用广泛的传统中药，具有大补元气、生津固发、补脾益肺、安神益智等多种功效[17]。其中主要的活性部位人参皂苷，目前已从中至少分离出几十种单体成分，主要存在3种结构类型，包括：1）人参二醇型，如Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1和Rd等；2）人参三醇型，如Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3和PPT等；3）齐墩果酸型，如Ro等[18]。据文献报道，人参皂苷具有多种药理作用，且针对特定效应，其药效物质基础有所不同（见表1）。

表 1 人参皂苷发挥不同药效的物质基础Table 1 Material basis of ginsenosides for different effects

甘草黄酮作为甘草中一类重要的有效部位，具有较强抗炎、抗氧化等功效，主要的活性成分包括甘草素、甘草苷、光甘草定及甘草查尔酮A等[26]。其中甘草苷具保护心肌细胞[27]及抗抑郁[28]等功效。甘草查尔酮A可抗肿瘤[29]、调节脂肪生成代谢，有效减少高脂饮食小鼠肝脏脂质蓄积[30]。光甘草定能有效抑制酪氨酸酶活性。同理，其他中药有效部位如甾体类、多糖类、酚酸类化合物的有效成分在治疗不同疾病时，药效物质基础也都会相应变化。

1.2 同一适应证，有效部位活性成分互相取代

鉴于中药有效部位为一组不同化合物，针对同一药理效应的物质基础又有所差异，表1更直观地展现出人参皂苷中几种不同活性成分对多种特定效应都有作用，例如Rb1和Rg1都是保护心血管和抗肿瘤的药效物质基础之一，那么一定程度上，二者即可互相取代。产地来源、采收方式、炮制工艺等外在因素对最终获取的药材有效部位中单体的比例存在影响，有些产地的人参可能人参皂苷单体Rb1含量高，而Rg1含量少，虽两者成分不同，但药效存在重叠，在起同一药效时，即可相互弥补协调。

另外，有研究利用超高效液相联用质谱的检测方法，对原人参三醇型皂苷在人肠道菌群中的转化产物进行分析，发现Re可转化为Rg1、Rg2、Rh1、F1和PPT；Rg1可转化为Rh1、F1和PPT；Rg2转化为人参皂苷Rh1和PPT，它们会通过丢失糖残基，转化为主要发挥药理效应的成分[31]。因此，在人肠道菌群的影响下，人参皂苷中的单体成分会发生转化。假设在某未知因素的影响下，使得人参皂苷中Rg1的含量较少，但该有效部位中Re含量较高时，经人体代谢影响，即可转化为Rg1，进行一定程度的弥补。因此笔者认为针对同一适应证，中药有效部位中的活性成分一定程度上可互相取代，具有相对动态性。

2 单味药药效物质基础的动态性

单味药相较于单一有效部位更为复杂，可能含有多种有效部位，因此活性成分体系也更大。例如灵芝发挥药效的有效部位就包括灵芝多糖、三萜类化合物、微量元素等。每种有效部位对应药效不同，可能存在重叠。与中药复方相比，单味药的化学成分和比例相对固定，但仍不可忽视多成分、多效应的特点。同理，中药有效部位的动态性传递至单味药，使其药效物质基础也具有相对动态性，即针对不同适应证的药效物质基础不同，以及治疗同一适应证时活性成分可相互取代。

2.1 不同适应证，单味药药效物质基础不同

水溶性丹酚酸类和脂溶性丹参酮类成分是丹参发挥活血化瘀、治疗心脑血管等疾病的中药物质基础。丹酚酸类代表成分有：丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B、原儿茶醛、咖啡酸及迷迭香酸等；丹参酮类代表成分有：丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮等[32]。同样针对不同的病理状态，丹参药效的物质基础也有所不同（见表2）。

表 2 丹参发挥不同药效的物质基础Table 2 Material basis of different medicinal effects of Salvia miltiorrhiza Bunge

从表2可见，丹酚酸类和丹参酮类成分在治疗心血管疾病时均具有重要作用，但在抗心肌缺血以及预防心脏结构性损伤等不同具体功效的物质基础上有所差异。此外，研究也显示丹参抗肿瘤的主要物质基础为脂溶性的丹参酮类，而在保护神经系统方面，丹酚酸类成分的抗炎抗氧化功效也不可忽视。因此，丹参在治疗不同适应证时的物质基础不同。

2.2 同一适应证，单味药活性成分互相取代

多项研究报道丹酚酸类和丹参酮类成分均为丹参治疗气滞血瘀的药效物质基础。庞汉青等[37]基于主成分分析及多指标综合指数法，分别对这2种有效部位及其合用发挥活血化瘀的功效进行探索，发现两者皆具有较好活血作用，且联合使用的效果最佳并呈一定量效关系。那么这2种有效部位发挥活血作用的物质基础一定程度上可以相互取代。同时，这2类成分具备的强大抗炎、抗氧化作用是治疗多种病理表现的辅助途径，换句话说，这2种有效部位在丹参通过抗炎、抗氧化作用来发挥其他治疗效应时可以相互转化。

再者，考虑到有效部位中各单体成分化学性质的相似性，自然推出它们大致具有相似的药效，如丹参酮类成分大多都有抗菌消炎的活性，那么不同的丹参酮单体在发挥抗菌抗炎活性时就可相互取代。来自不同产地的药材所含有的总化学成分虽大致相同，但是在含量上常常存在显著差异，有的产地丹参中丹参酮含量高，而有的产地丹酚酸含量高[38]，那么在不同的疾病种类中可能各具优势，但是在两者相同的药效中可以在一定程度上互相代替。

另外，单味药的不同成分在体内外也会发生相互转化。丹酚酸B可降解为丹参素[39]，隐丹参酮在体内脱氢降解为丹参酮ⅡA[40]。毛蕊异黄酮及其葡萄糖苷，以及毛蕊异黄酮与芒柄花素都是黄芪的活性成分，它们之间均可以通过糖苷化/去糖苷化和羟基化/去羟基化相互转化[41]。中药牛蒡的主要活性成分有牛蒡苷及其苷元，在肠道菌群作用下，牛蒡苷可转化为牛蒡苷元以及其他生物活性更丰富的代谢产物[42]。以此类推，药材中活性成分在一定程度上也可转化替代。综上，单味药在针对同一适应证时，有效部位之间，有效部位活性成分之间，以及在酶或肠道菌群代谢下成分间的相互转化，均具有动态性，因此可以相互取代。

3 中药复方药效物质基础的动态性

奉行“君臣佐使”的配伍给药一直是中医药理论的精粹所在。单个有效部位包含多种化学成分，单味中药含有多种有效部位，而中药复方又是不同剂量中药的集合体。因此，中药复方具有最复杂的物质基础和多元药效。中医临床上，复方通常可异病同治，体现出其多靶点、多效应的特征，治疗同一适应证时的物质基础可能来自不同的有效部位，也可能是相同有效部位的不同活性成分，因此其物质基础的动态变化也更为多样。

3.1 不同适应证，复方的药效物质基础不同

大黄附子汤由附子、大黄、细辛3味药材组成，在治疗慢性肾衰竭、重症急性胰腺炎，以及温阳通便等方面具有较好效果，主要存在蒽醌、生物碱及挥发油等几大类活性成分，针对不同的病理状态，该复方达到药效的物质基础不同。郝鹏飞等[43]借助网络药理学方法，建立“成分-靶点-通路”网络，对大黄附子汤治疗慢性肾衰竭的物质基础进行探索，研究发现16个有效成分，对应6个作用靶点和5条通路，其中主要药效物质为蒽醌及其苷类成分，其次是生物碱。利用中药整合药理学计算平台，候圣林等[44]研究发现大黄附子汤治疗重症急性胰腺炎的物质基础主要是糖类和苷类，与1-O-没食子酰基-葡萄糖、2-O-肉桂-β-葡萄糖、2-肉桂酰葡萄糖、白藜芦醇苷、甲基棱砂贝母碱和α-异松油烯密切相关。

乌头汤出自《金匮要略》，由5味中药组成，具温经散寒，除湿宣痹之效。据文献报道其治疗骨关节炎的物质基础有槲皮素、丁子香萜、栀子醇等30个活性成分[45]；抑制疼痛的物质主要有生物碱、黄酮类及皂苷类成分[46]；芍药苷和塔拉定是缓解类风湿关节炎寒证的关键物质[47]。

当归补血汤由黄芪和当归配伍而成，常用来治疗贫血并调节免疫。在当归补血汤复杂的化学成分中，多糖类成分是其发挥补血功效性的主要物质，阿魏酸及黄芪黄酮和黄芪皂苷类成分也有辅助造血功效；在调节免疫方面黄芪皂苷作用较强，黄芪与当归的多糖组分具有明显的浓度依赖性[48]。显然，在不同的适应证中，中药复方发挥药效的物质基础各不同，会发生动态变化。

3.2 同一适应证，复方中的活性成分互相取代

中药复方通常由多味药材配伍组成，而每味中药也都具有多种有效部位。不难发现大多数中药材均含有黄酮类、皂苷、生物碱、萜类以及多糖等成分，只是含量和组成上存在些许差异，而每种有效部位的总效应又大致相似。中药复方有效部位是对其中所含药材相近性质成分的富集，不同药材的相同有效部位间可以相互替代。另外，由于化学成分的复杂多样，每味药材间也存在重复的活性成分，它们可以相互补充。赵金龙等[49]在研究大黄附子汤作用机制时发现，大黄、附子和细辛之间重复的活性化合物就有6种。不同产地、采收时间、运输储存及炮制方式都会对药材的有效部位及其成分间比例产生影响，那么最终复方中起相同效应的物质就可以相互动态弥补。

同理，当复方制剂进入人体后，经不同部位生理环境影响，可再次发生动态转化，多种不同成分可产生相同的代谢产物，其代谢产物又是该复方的药效物质基础之一。例如三七、柴胡等多味中药均具有皂苷类化合物，它们的复方在体内往往可以代谢为相同的次级苷或苷元，从而发挥药理效应。在中药复方这一复杂的体系中，不同成分间又可以相互转化。因此，在针对同一适应证时，中药复方的药效物质可相互取代。

4 结语

单味药材和中药复方都有多方面药效，每种药效的物质基础都不一样。不同产地、采收时间、炮制方法等众多外在因素，以及中药作为生命体，其遗传基因差异的内在因素，都会对中药有效组分含量产生影响。利用现代检测技术对中药复方成分进行体外研究可以发现，复方制剂的化学成分与各单味药成分也存在差异。这些因素一定程度上都会阻碍我们对中药复方药效物质基础的研究。基于有效部位、单味药以及复方物质基础的相对动态性，加之中药成分普遍对菌群都有一定调控作用，再考虑到miRNA的可能药效，以及细胞和动物实验与人体的差别，药材和复方的药效物质基础的准确阐释在现阶段具有很大的挑战性。针对不同的药效，可通过临床前和临床研究确定中药相应的质量标志物和指纹图谱，质量标志物和指纹图谱结合不同产地、不同品种的药材可以有所差别。在此基础上，以药材和制剂的规范化生产为主来控制中药质量。