基于数据挖掘的癌性发热中医验案的用药规律研究

蔡亚芳，谢飞宇，毛 昀，姜朋媛，褚雪镭，薛 鹏，朱世杰

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院望京医院肿瘤科，北京 100102）

癌性发热是与肿瘤相关的发热，指肿瘤患者因缺少感染指征、经验性使用抗生素、激素效果差及抗肿瘤治疗引起的发热。癌性发热的作用机制尚未完全明确，目前认为或与瘤体负荷增加、肿瘤细胞快速增殖相关，及肿瘤细胞破坏后致热源细胞因子的释放等相关［1］。运用中医中药诊治癌性发热已有较多的临床经验，有些经验通过验案的方式被记录，这部分验案真实地记载了患者的诊疗记录（包括四诊和理法方药）。尚未有人对这些验案进行过规律性研究，笔者旨在通过对验案中用药处方进行整理挖掘，找寻中医药治疗癌性发热的用药规律，为指导癌性发热的规范用药提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据库与检索策略

检索中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库，检索关键词为“癌性发热”、“中医”、“中药”、“验案”、“癌”和“发热”。用Excel 建立验案数据库，筛选出涉及中药方剂治疗癌性发热的验案。检索时间为1995 年（最早验案发表时间）～2019 年12 月。

1.2 纳入标准

（1）疾病诊断明确为“癌性发热”，肿瘤伴发热患者在以下方面缺少感染证据：体格检查，实验室检查（如痰涂片或痰培养，血、尿、便、骨髓、脑脊液、胸腔积液养），影像学检查（如胸部X 线、头部、腹部及盆腔CT）；（2）纳入中药辨证论治、有证候、证型、具体药物记载的癌性发热的验案；（3）医案中给予患者多次中药处方时，提取最优疗效者。

1.3 排除标准

（1）使用中药治疗期间接受了西药退热者；（2）外用中药方剂治疗者；（3）合并中成药治疗者，如果发热前、后都有使用中成药者，可纳入处方，如果发热前没有使用中成药，发热后与中药方剂一同使用者则排除；（4）服药后疗效仅表现为发热症状改善者；（5）组成重复的方剂，同一方剂的多篇文献只作一次记录；（6）处方具体药物不明者。

1.4 中药名称规范

参考“十三五”规划教材《中药学》［2］及《中华人民共和国药典》［3］使药名标准化。

1.5 统计学处理

用Excel 2016 统计中药四性、五味、功效、归经的频次、频率。用SPSS 25.0 软件的系统聚类法对高频中药进行聚类分析。再用SPSS Clementine12.0 软件Apriori 算法分析高频药物关联规则，统计常用药物组合。

2 结果

2.1 文献概况

共检索到有关文献1 382 篇，排除随机对照研究、综述、各类重复的文献等，找到了95 篇文献并再次进行挑选，通过阅读全文，最后纳入合格文献79篇，用Excel 建立中医治疗癌性发热验案数据库。

2.2 中药使用频次统计

共纳入79 篇文献，提取中药方剂123 首。涉及药物235 味，其中粳米、石上柏、白英、龙葵、干蟾皮、葎草、碧桃干、石见穿、蛇莓、白残花、鸡子黄、蜀羊泉、五指毛桃、红豆杉14 味药物未被《中药学》及《药典》收入者，则不计入统计。共统计221 味药物，累计使用频次1 720 次。

共87 味频数≥5 的药物，占总药味数的39.37%，共1 469 药次，占总频次的85.40%，属高频次药物。甘草、柴胡、黄芪、生地黄的使用次数较高。出现频率高于1.5%的中药频数、频率统计情况见表1。

表1 出现频率高于1.5%的中药频数、频率统计情况Tab 1 The frequency analysis of Traditional Chinese medicine with a frequency higher than 1.5%

2.3 中药按功效分类统计

221 味中药中清热药共53 味，占23.98%，比例最大。前8 类药物累计频率79.19%，核心用药为清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药，累计频率接近6 成。中药按功效分类统计见表2。

表2 中药按功效分类统计Tab 2 The statistics of TCM by efficacy

2.4 中药药性统计

治疗癌性发热的药物中大寒、热、大热之品占比较小，皆为0.90%。从寒热属性来分，大寒、寒、微寒、凉都归为寒性药物，共有113 味，占药物总味数的51.13%；平性药物44 味，占19.91%；微温、温、热、大热归属热性药物，共64 味，占28.96%。中药药性统计见表3。

表3 中药药性统计Tab 3 Statistics of the medicinal properties of TCM

2.5 中药药味统计

在这项研究里，若某味药物有不同药味，使不同药味都纳入进统计。纳入统计的221 味中药中，共有药味339 次。苦、甘、辛依次是出现频次较高的药味，3 药累计药味频率84.66%。中药药味统计见表4。

表4 中药药味统计Tab 4 The statistics of TCM taste

2.6 中药归经统计

若某味中药有不同归经，将不同归经都纳入统计。纳入统计的221 味中药，统计归经550 次。归肝经的中药109 味，占19.82%，归经属肝、肺、胃者累计频次为51.82%。归属脾经、心经、肾经的频数较为接近，频率分布在9.45%～12.00%，归经属肝、肺、胃、脾、心、肾的累计频率为84.18%。中药归经统计见表5。

表5 中药归经统计Tab 5 The statistics of TCM meridian

2.7 中药聚类分析

根据上述中药使用频率统计，给予用药频率大于1%的中药聚类分析，参考聚类分析谱系图，并结合临床，类间距选择为15 时，可将药物分为3 类。第一类（C1）：山楂、六神曲、麦芽、白术、茯苓、陈皮、黄芪、党参；第二类（C2）：枳壳、桃仁、赤芍、当归、白花蛇舌草、薏苡仁、麦冬、太子参、知母、石膏、鳖甲、青蒿、牡丹皮、地骨皮、生地黄；第三类（C3）：黄芩、半夏、生姜、大枣、白芍、桂枝、甘草、柴胡。使用频率高于1%的中药聚类分析谱系图见图1。

图1 使用频率高于1%的中药聚类分析Fig 1 The pedigree chart of cluster analysis of TCM with a frequency higher than 1%

2.8 中药关联分析

将本研究中使用频率大于1%的中药用SPSS Clementine 12.0 软件的Apriori 算法做关联分析。甘草具有调和百药之功，可与大部分中药同用，本文中用药频率最大，故不纳入关联分析。设最小支持度30%，最小置信度50%。关联规则表示为“后项→前项”，使用频率大于1%的中药关联分析表见表6，使用频率高于1% 的中药用药网络关联图见图2。

表6 使用频率高于1%的中药关联分析Tab 6 The association analysis of TCM with a use frequen⁃cy of more than 1%

图2 使用频率高于1%的中药用药网络关联图Fig 2 The association diagram of TCM with a use fre⁃quency of more than 1%

3 讨论

发热是肿瘤进展期常见的并发症，与多种感染或非感染因素有关［4］，癌性发热是中、晚期肿瘤病人最常见的并发症之一［5］。目前癌性发热的西医机制仍不明晰，诊断为癌性发热的患者5 年死亡率在52%～100%［6］，影响了患者的预后和生活质量。癌性发热的西医治疗包括，有根治肿瘤治疗，如手术、应用抗肿瘤药物等，以缓解发热［7］；有经验性治疗，但常存在不合理使用抗生素、激素等问题，同时经验性治疗可能会掩盖或混淆诊断，导致诊断延迟和耽误治疗［8］，且不能改善预后；西医临床上推荐使用非甾体类抗炎药进行支持治疗，这类药物在癌性发热、癌性疼痛中都有一定的效果［9］，并具有一定的抗肿瘤活性［10］，可避免高热引起脱水等症状，还可以帮助临床区分发热的原因、分度和热型，但亦存在敏感性和特异性较差等问题，并可能掩盖诊断［11］，同时存在肝肾损害等不良反应［12］。

中医古籍上并没有“癌性发热”的记载，因其发病为机体内在的气血阴阳失衡或痰湿、瘀血等病理产物郁滞化热等，故常将其归属于“内伤发热”。在发病机制上癌性发热具有虚实夹杂的病理特点，临床医家的辨证论治多围绕气血阴阳亏虚、痰瘀、热毒、气郁等展开，均收到较好的临床疗效，但亦存在有遣方用药混杂等问题，本研究旨在通过对中医治疗癌性发热的验案处方进行规律总结，找出临床确有疗效的方药及常见药物组合，为癌性发热临床用药提供借鉴。

由药物功效分类频数分析可知，中医药治疗癌性发热核心用药为：清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药。经过聚类分析和关联分析得到3个聚类方和18 个药物关联规则。第一类：选用健脾理气、消积化滞的药物。肿瘤属于消耗性疾病，肢体肌肉官窍日趋衰弱，脾胃运化水谷精微功能失职，气血无以生化，以生内热，应用健脾法具有减轻化疗反应、抑制肿瘤生长、调节机体免疫等作用［13］，不同健脾类方在调节甲状腺、胃肠及免疫功能上有不同侧重，其中补中益气汤作用较为广泛和明显［14］，这类药物符合李东垣阴火理论，应用补气升阳泻火治法，选取性味甘温能入脾胃经的中药达到除热祛邪的目的。第二类：这类药物分别从养阴透热、解毒化湿、清热润燥、理气活血角度除热。肿瘤引起气血脏腑虚损或放化疗后火热毒邪积聚耗伤阴液等［15］，导致机体阴不制阳发为内热，常选用青蒿鳖甲汤养阴透热，研究发现青蒿鳖甲汤可以通过平衡淋巴细胞亚群的比例进行免疫调节［16］，还可通过诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤的功效［17］；白花蛇舌草、薏苡仁作为配伍常用的两个药物，解毒化湿、排脓消肿，都具有抗肿瘤、抗炎及调节免疫功能等作用［18，19］；若发热引起气津两伤，则选用知母、石膏、麦冬、太子参等清热润燥的药物，组方如白虎加人参汤、竹叶石膏汤等，白虎汤类方可降低内毒素以抑制一些炎性细胞因子，负反馈作用于体温调节中枢以退热［20］；瘀血兼血虚导致的发热，治疗上应重视理气活血，用枳壳、桃仁、赤芍、当归等药，“气行则血行”，内无瘀滞，经脉畅通，则发热自除。第三类：加人参、甘草组成柴胡桂枝汤，有外和营卫、内调气血之效，有研究发现桂枝汤与小柴胡汤的有协同退热的关系［21］，这类药物同时也提示了柴胡类方治疗癌性发热的有效性，柴胡类方以柴胡、黄芩为主药，具有和解少阳、宣达枢机、调畅气血等功效，目前实验证明其具有降低炎性因子表达的作用［22，23］，质轻升散的柴胡需与质重苦降的黄芩合用，内外同治，引热邪外出。

通过关联分析得到的高频关联中药18 对，以黄芪配柴胡关联度最高，其次为白术配黄芪、柴胡配黄芪、茯苓配黄芪，支持度前4 位的关联规则均与黄芪相关，黄芪除具有补气、升气作用外，《本草备要》载其“泻阴火，解肌热”，《珍珠囊》载其“去肌热”，目前发现黄芪具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫等多种药理学活性［24］，为甘温益气除热要药，也进一步说明了健脾益气在治疗癌性发热中的重要性。

中医药治疗癌性发热临床确有疗效，但是针对癌性发热的辨治方法各个医家都不尽相同，临床运用上也并不拘泥。本研究对中医治疗癌性发热验案的处方进行分析，得到了具有高频关联的处方及药对，希望可以为临床用药提供参考。使用中药治疗癌性发热前景广阔，但仍需对其作用机制进行深入研究，对于提供的高频处方也仍需进一步验证和完善。