外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率及血小板与淋巴细胞比率对喉鳞状细胞癌预后价值的研究进展

邱招凤,秦江波,赵亚会,常玮,郭笑林,顾大成,陈灿月

(长治医学院附属和平医院 耳鼻咽喉头颈外科,山西 长治 046000)

喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell cancer，LSCC)是呼吸道最常见的肿瘤之一，根据报道，美国每年新增确诊人数约13 150例和死亡病例数约3 710例[1]，而在中国每年新增确诊人数约26 400例和死亡病例数约14 500例[2]。其中约0.8%的新增癌症病例和0.6%的癌症死亡病例数来源于喉癌。目前认为，喉癌的发生和发展是多种致癌因素综合作用的结果，包括长期吸烟或饮酒史、人乳头瘤病毒感染、咽喉返流、性激素代谢紊乱和/或遗传易感性。在过去40年中，尽管喉癌的诊断及治疗方式有了很大的进步，然而喉癌的总体预后指标改善仍不明显(5年生存率从66%下降到63%)[3]。LSCC预后因素包括个体状况、原发肿瘤大小、淋巴结受累情况、有无远处转移和人乳头状瘤病毒感染等，均不能准确评估LSCC预后价值，因此，探寻新的指标显得尤为重要。一些研究表明：分子生物标记物与LSCC的预后相关[4]，由于技术水平、造价等因素可能影响这些分子标记物在临床工作中广泛运用，而外周血炎症细胞以操作简单、成本低、特异性强、敏感度高等特点[5]，对于预测LSCC预后具有独特优势。近年来，炎症在肿瘤发生、发展、转移中的作用逐渐成为热点话题，越来越多的研究表明：外周炎性细胞，如血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、中性粒/淋巴细胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio，PLR)与多种肿瘤的预后相关[6]。其中NLR、PLR与LSCC预后价值的研究备受关注[7]。因此本文将阐述外周血NLR、PLR在LSCC预后价值的研究进展。

1 外周血NLR、PLR预测LSCC预后机制

NLR是中性粒细胞和淋巴细胞平衡指标，反映患者的免疫水平[8]，NLR是肿瘤发生、发展、转移及预后不良的独立危险因素[9]，但对肿瘤预后作用尚不明确，目前研究认为存在以下机制，首先，NLR反映的是中性粒细胞(炎症状态)与淋巴细胞(免疫系统)动态变化，NLR升高意味着中性粒细胞计数相对升高，中性粒细胞通过产生促血管内皮生长因子来促进肿瘤细胞生长和侵袭，并通过释放多种细胞因子和趋化因子来重塑细胞外基质，如：白细胞介素(interleukin，IL)-1b、IL-8和IL-12，从而在癌症的发生和发展中发挥作用[10]。其次，嗜中性粒细胞抑制T淋巴细胞溶细胞活性，中性粒细胞通过产生活性氧、精氨酸酶和一氧化氮来抑制淋巴细胞、自然杀伤细胞和活化的T细胞的细胞毒性[11]，因此中性粒细胞的相对增加有助于肿瘤的进展。同样，NLR升高也可能意味着淋巴细胞计数相对降低，淋巴细胞是一种特殊的免疫细胞，是宿主针对癌细胞的细胞适应性免疫的重要组成部分，在肿瘤的生长和转移中起到重要调控作用，淋巴细胞攻击癌细胞并消灭新生的肿瘤细胞。有研究表明肿瘤周围有淋巴细胞浸润的患者的预后优于没有浸润的患者，总淋巴细胞计数低可以用作非小细胞肺癌不良结局的指标[12]。此外，NLR本身值的升高与癌症预后存在相关性，已有研究表明NLR与多种实体恶性肿瘤的预后存在相关性[13]。

近年来，一些研究表明外周血PLR是肿瘤预后研究重要指标之一。肿瘤患者往往伴随血小板的升高，血小板在促进血栓、血管形成和肿瘤转移中起重要作用，因此血小板在肿瘤的发生、发展扮演重要作用。在癌症患者中，凝血因子Ⅶ和组织因子更易被激活，并与凝血因子Ⅹ相互作用，产生凝血酶，促进血小板受体和血栓形成。从而导致肿瘤预后不佳[14]，其次，血小板的活化释放出血管内皮生长因子，促进肿瘤内血管生成和重塑；血小板调节白细胞募集或细胞因子释放，抑制炎症和局部组织损伤，防止肿瘤内出血，维持肿瘤血管完整性[15]。最后，血小板可直接与肿瘤细胞相互作用，激活肿瘤细胞中的TGFβ/Smad和NF-kappa B通路，诱导上皮向间充质样转化，促使肿瘤转移[16]。此外，有研究表明高PLR与淋巴细胞相对减少有关[17]。但总体而言，外周血小板、淋巴细胞、中性粒细胞均为非特异性指标，往往容易受到药物、感染、免疫反应等相关生理或病理因素的影响，但 NLR 和 PLR 作为组合炎症指标，具有稳定性，很好地平衡机体炎症状态与免疫水平，对肿瘤预后的评估更全面可靠[18-19]。

2 NLR与LSCC预后

研究表明，术前NLR与LSCC的复发、转移和死亡有关。Fu等[20]学者对420例LSCC患者行全喉切除术的预后进行研究发现术前LSCC患者高NLR(NLR>2.59)相较于低NLR而言，肿瘤特异性生存期(cancer-specific survival，CSS)和总生存期(overall survival，OS)相对较差，多因素回归分析发现NLR是晚期LSCC预后指标(CSS、OS)的独立危险因素。Tu等[21]一项141例LSCC患者行全喉/部分喉切除术并对其预后进行回顾性分析。研究表明：NLR是喉癌患者无病生存期(disease free survival，DFS)、OS的独立预后因素(NLR>2.17)。Marchi 等[22]学者的病例对照研究发现，LSCC患者NLR水平显著高于健康组。此外，声带受到刺激或创伤后发生炎症反应，致使声带出现不同程度的上皮化或增生、棘皮症、角化病和发育不良[23]。Kum等[24]学者根据病理结果将208例喉部病变患者分为良性病变组、癌前病变组及LSCC组，结果表明LSCC组术前NLR水平较良性病变组和癌前病变组有显著差异，由此NLR可作为喉部良性恶变的标记物。等[25]进行的一项研究表明恶性肿瘤组NLR水平均显著高于良性病变组及癌前病变组。Fang等[26]学者对589例接受二氧化碳激光手术的声带白斑患者预后进行研究，表明癌变组术前NLR显著高于复发组及未复发组，且癌变组NLR高于重度不典型增生组，因此认为NLR可能是预测声带白斑术后患者预后不良(复发或癌变)的潜在标记物。也有部分学者对LSCC患者术后并发症发生与NLR水平进行探讨，Aires等[27]学者回顾性分析了2009～2015年接受全喉切除术的141例LSCC患者术后咽皮瘘发生因素。与低NLR组患者(≤2.5)相比，高NLR组患者(>2.5)发生咽皮瘘的绝对风险高23%；进行多因素分析发现NLR是咽皮瘘发生的唯一危险因素。因此研究表明NLR升高(>2.5)的LSCC患者在全喉切除术后发生咽皮瘘的风险增加。

局部晚期LSCC患者往往采用以手术为主的综合治疗，或者选择单纯放化疗治疗，NLR也可作为晚期LSCC综合治疗的预后指标。Chen等[28]进行的一项研究表明，经综合治疗的LSCC患者术前高NLR水平往往具有更差的T分级和TNM分期；在多因素回归分析表明高的NLR水平是LSCC患者预后差的独立预测因素。Zeng等[29]一项115例接受3种化疗方案(氟尿嘧啶、顺铂，顺铂或卡铂和多西他赛，卡铂+紫杉醇)+放疗(70 Gy)局部晚期LSCC患者预后回顾性研究；通过多因素回归分析发现，无论化疗方式如何选择，高NLR(>3.0)是始终是LSCC患者PFS、OS的独立危险因素。也有研究认为NLR可作为LSCC综合治疗后肿瘤复发的指标。Kara等[30]一项研究进行综合治疗的LSCC患者预后研究表明：局部复发LSCC患者的平均NLR显著高于非复发患者；通过影响复发因素的Cox回归分析发现NLR是影响复发率的危险因素。因此，不论是单纯手术治疗或者综合治疗，NLR水平均可作为评估LSCC预后的预测指标。

此外，有学者[31]认为NLR不仅是一种预后指标，而且在未来可能是监测肿瘤进展的指标，除了目前的TNM分期系统外，还可以根据NLR对患者进行进一步分类，从而实现对不同LSCC患者个体化的治疗。一项研究[32]表明NLR中位数分别随着T分类、N分类和TNM分期的增加而显著增加。此外，NLR高于截止值(>3.18)的患者有更高比例的T、N和临床分期较高的肿瘤。Rassouli等[33]学者的研究表明NLR/PLR组合在预测生存率方面与TNM分期一样好。但目前临床上针对NLR水平监测肿瘤进展的研究多为回顾性研究，尚无多中心、大样本的前瞻性研究加以证实，这也可作为未来NLR水平监测肿瘤预后从而进行治疗方案选择的研究方向。

3 PLR与LSCC预后

不论是血小板或者是淋巴细胞均与肿瘤预后相关，而PLR作为重要的组合因子与多种恶性肿瘤的预后存在相关性，术前PLR升高已被认为是胰腺癌、肿瘤大小和淋巴结状况以及大肠癌患者预后不良的独立预测指标[34]。而高PLR往往表明LSCC预后较差，然而PLR是否是LSCC预后独立的危险因素仍存在争议。Zhong等[35]进行的一项对362例T3、T4期LSCC患者预后与炎症关系的研究发现术后PLR升高5年生存期明显低于术后PLR降低组，且多因素分析表明PLR是LSCC患者5年生存期的独立预测因子。Mao等[36]将899名LSCC(全喉手术/部分喉手术术后)患者，根据PLR值将患者分为3个亚组:低PLR(≤119.55)、中PLR(>119.55和≤193.55)和高PLR(>193.55)。结论表明无论声门型还是非声门型，PLR总是与LSCC预后相关，并且高PLR组患者通常表现为癌症晚期；多因素分析中，PLR是CSS独立危险因素。Kara等[30]关于361例术后接受放化疗的LSCC患者预后与炎症因子相关性的一项回顾性研究发现：高PLR(>114)组较低PLR组而言，T分类及TNM分期较差的患者明显增多，高PLR的LSCC患者具有更差的OS；然而多因素回归分析发现PLR并不是LSCC总生存率独立的危险因素。

4 小结

NLR、PLR可作为LSCC患者预后的良好预测指标。由于外周血炎症因子具备操作简便、重复性强、费用低等优势，可作为TNM 分期有效补充，可用于不同LSCC患者监测预后、转归、复发等情况，从而增加个性化治疗方式的选择，从而提高患者的生存率。尽管NLR和PLR与LSCC患者预后关系相关机制及临床研究均取得一定的进展，但目前仍存在一些问题有待进一步研究。首先，目前关于NLR、PLR与LSCC预后相关性研究大多数为回顾性研究，因果关系论证性不强，仍然需要前瞻性研究或者是随机对照试验进一步佐证NLR、PLR与喉癌预后之间的关系，其次，由于纳入研究人数、不同实验室检验水平、不同患者临床分期存在差异，不同试验NLR、PLR指标所定截止值不同，因此导致NLR、PLR 在对LSCC患者预后研究中结论不尽相同，因此未来仍需要进行大样本、多中心研究进一步研究，从而服务于临床工作。