DOS方案与SOX方案用于Ⅲ期胃癌新辅助化疗的近期疗效比较

张延强 俞鹏飞 黄灵 杜义安*

据世界卫生组织2018年统计报告显示，全球胃癌每年新发病例约104万，居恶性肿瘤新发人数第5位，死亡人数78万，居恶性肿瘤死亡人数第3位［1］。而我国每年新发胃癌患者约41万，死亡约29万［2］。随着我国经济社会的发展，饮食习惯的改变，胃癌诊疗方法和策略的逐步完善，胃癌整体发病率呈现下降趋势，但仍然面临巨大挑战。胃癌治疗的关键在于早期诊断和及时手术，但局部进展期尤其是Ⅲ期胃癌患者根治术后的高复发转移率，严重影响患者生存时间，对其围术期进行放化疗，以期提高胃癌治愈率，是国内外研究的热点。本文比较不同新辅助化疗方案的安全性和近期疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2019年3月本院应用DOS和SOX行围术期化疗的146例局部进展期胃癌患者的临床资料。男100例，女46例；年龄28～78岁，平均年龄（61.6±8.1）岁。31例术前化疗方案为DOS方案，115例术前化疗方案为SOX方案。本项目经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 DOS组：多西他赛40 mg/m2静脉滴注，奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，第1天；替吉奥胶囊40～60 mg/次，口服，2次/d，第1～14天，21d为1个周期。SOX组：奥沙利铂130 mg/ m2静脉滴注，第1天；替吉奥胶囊40～60 mg/次，口服，2次，第1～14天，21 d为1个周期。两组患者均静脉应用止吐药、保护肝功能等药物，使用多西他赛前予以地塞米松、西咪替丁、非那根脱敏治疗。化疗前后行血常规、生化、心电图检查，如出现≥Ⅲ度不良反应，则下个疗程的化疗药物剂量减少15%～25%或更改治疗方案。每2个周期后评价疗效和每个周期观察不良反应。对于评估为病情进展且不能手术的患者予以更改化疗方案治疗；对于可手术的患者，化疗结束至少1周后行外科手术治疗。

1.4 疗效评价及随访 肿瘤病灶TRG评估标准参照Ryan标准：0：无肿瘤残留（完全退缩）；1：仅见少量或单个癌细胞残留；2：肿瘤退缩但有部分残留；3：表示肿瘤无退缩。化疗毒副反应按照1997年WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准：分为0～Ⅳ级。无病生存期（DFS）从手术之日起，随访截止日期为2020年11月1日，为电话随访。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，用t检验；偏态分布计量资料用M（Q1，Q3）表示，用秩和检验；计数资料以（%）表示，采用χ2检验。以Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 两组性别、年龄、治疗前BMI、术前化疗周期、肿瘤位置、肿瘤分化程度差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组术前化疗毒副反应比较 见表2。

表2 两组术前化疗毒副反应比较（n）

2.3 两组手术相关指标比较 见表3。

表3 两组手术相关指标比较

2.4 近期疗效 术后病灶TRG评估：DOS组化疗反应0级6例，1级7例，2级15例，3级3例，重度反应占比为41.9%，DFS 18.5个月；SOX组化疗反应0级8例，1级15例，2级70例，3级22例，重度反应占比20.0%，DFS 20.8个月。两组重度反应率差异有统计学意义（41.9%VS.20.0%，P=0.013），DFS差异无统计学意义（18.5VS.20.8，P=0.233）。见图1。

图1 DFS生存曲线图

3 讨论

基于MAGIC和FNCLCC/FFCD 9703研究，围术期化疗成为大部分欧洲国家LAGC的标准治疗策略［3］。德国FLOT4试验结果公布确立围术期FLOT方案作为欧美国家可切除胃癌和食管胃结合部癌新的治疗标准［4］。FLOT方案具有良好的效果，但由于不良反应较大，在我国目前多应用于一般情况允许的人群，FLOT方案在临床应用中也不断得到改良。对于预计可切除但复发风险较高的Ⅲ期病患者，为进一步缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高切除率，如何更好将三药方案应用于合适人群是我国临床工作中不断摸索的方向之一。相较于铂类和氟尿嘧啶类两药方案，加入多西他赛可提高疗效，GASTFOX研究计划入组506例患者探索含多西他赛和不含多西他赛方案的不良反应及对生存期造成的影响，结果有待进一步公布［5］。奥沙利铂作为第三代铂类，在胃癌中应用普遍，荟萃分析［6］显示，奥沙利铂对胃癌效果同顺铂相当，毒性更小，耐受性更好。替吉奥属于第三代氟尿嘧啶类衍生药，鉴于药物基因组学的差异，亚洲人群对替吉奥的耐受性要高于欧美人群，且JOCG9912研究显示在治疗进展期胃癌中，替吉奥单药疗效不劣于5-FU（11.3个月VS.10.8个月）［7］。

本资料结果显示，DOS方案和SOX方案在白细胞减少、贫血、血小板减少、胃肠道反应、周围神经毒性、肝肾功能异常以及心脏毒性的Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率差异无统计学意义，脱发发生率DOS组高于SOX组。脱发为紫杉醇类常见的药物不良反应，主要造成患者的心理不适感，经医患沟通后多可接受。在胃癌常用的化疗药物中，多西他赛可导致严重的过敏反应，奥沙利铂皮肤症状和呼吸系统症状更高，替吉奥常见不良反应为骨髓抑制和消化道反应［8］。本资料中，使用多西他赛前常规予以地塞米松、西咪替丁、非那根脱敏治疗，未出现严重的多西他赛过敏反应。部分学者认为联合多西他赛的方案可导致病情更为复杂的中性粒细胞减少症［9］。本资料结果显示，DOS方案具有良好的不良反应耐受及并不增加围术期并发症。但DOS组手术时间长于SOX组（P＜0.05），考虑为DOS组入组患者多为伴随Bulky N淋巴结的Ⅲ期胃癌，明显的淋巴结化疗后反应导致的瘢痕化以及更多的术中渗出均增加手术时间。

本资料显示，两组化疗缓解程度差异有统计学意义，DOS方案具有更高的0～1级化疗反应占比。目前研究认为，病理提示重度化疗反应的患者预后更好，pCR的患者3年OS甚至与早期相当［10］，但本资料中，两组中位无病生存期差异无统计学意义。目前有关三药和两药应用于围术期化疗的随机对照研究同样无阳性结果，JCOG1002研究显示，三药较两药未显示R0切除获益，其中5年生存率有待进一步随访比较［11］。日本JCOG1302A研究显示在临床分期Ⅲ期胃癌中，病理Ⅲ期占比为87.7%，不推荐cT3/T4作为新辅助化疗前评估评标准，推荐cT3/T4和cN1/N2/N3作为新辅助化疗标准［12］。本资料中，术前新辅助化疗多选择淋巴结明显肿大，预期R0切除切除困难患者，其中DOS组入组患者多为伴随Bulky N淋巴结的Ⅲ期胃癌，这是否导致两组间DFS无差异有待进一步研究。另外，部分日本学者认为术前DOS方案可能对于合并广泛淋巴结转移的胃癌疗效更好，本资料中，DOS组显示更高的重度化疗反应占比，LORENZEN［13］等认为，pCR患者虽然在OS方面无明显获益，但与肿瘤相关的死亡风险显著降低，重度化疗反应能否得到生存获益尚需前瞻性随机对照临床试验去探索。吴琼［14］等研究显示，对于ⅢC期患者应用DOS方案术后辅助可使患者获益，但对于新辅助化疗人群，术后如何完成化疗可能是更需要考虑的方向，韩国的PRODIGY研究中术后辅助化疗采用替吉奥单药方案拥有较好的完成度，对于亚洲人群，三药方案新辅助化疗手术后化疗方案的调整亦是需要探索的方向。

综上所述，对于Ⅲ期胃癌，多西他赛、奥沙利铂联合替吉奥方案可使患者获得更高的病理缓解程度，目前回顾性分析研究多认为更高的病理缓解程度给患者带来生存获益，本研究结果提示可能需进一步筛选DOS方案合适人群以及选择合适的术后化疗方案；另外，多西他赛、奥沙利铂联合替吉奥方案具有良好的不良反应耐受，不增加围手术期并发症，近期疗效不劣于奥沙利铂联合替吉奥方案。