血清和肽素在急性心肌梗死预后评估中的应用价值

陈湾湾 姚朱华 李卫华 贺王伟 陈庆福 李津

（1 厦门大学附属第一医院干部保健一科,福建 厦门 361000;2 天津市人民医院心内科;3 厦门大学附属第一医院心血管内科）

急性心肌梗死（AMI）是在全世界范围内有较高发病率和死亡率的危急重症，早期诊断及有效的再灌注治疗能及时减少梗死面积，显著改善患者的生存率和临床预后〔1〕。血清和肽素（copeptin）是急性应激状态下由下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌的一种生物学标志物，在AMI 发生时可即刻升高〔2〕，一系列研究〔3，4〕已表明copeptin 在AMI 患者的早期诊断中有一定的应用价值，而在AMI 近期预后评估方面的研究报道尚少。本文将探讨不同冠心病类型copeptin 水平之间的差异及其与冠脉病变严重程度的相关性，并评估单独检测copeptin 及联合NT-proBNP检测时在预测主要不良心血管事件（MACE）的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017 年3～9 月厦门大学附属第一医院心血管内科收治的AMI 患者共148 例，其中急性ST 段抬高型心肌梗死75 例（STEMI 组），急性非ST 段抬高型心肌梗死73 例（NSTEMI 组）；将同期住院治疗的稳定性冠心病（SCAD）患者70例作为对照组。所有AMI 患者符合指南中〔5〕的诊断标准。排除严重肝肾功能不全、肿瘤、肺心病、脑卒中、血管等严重器质性疾病者，排除主动脉夹层、有心脏手术史及慢性心功能不全者。本研究已通过医院伦理审批。

1.2 治疗方案 所有AMI 患者入院后即给予负荷量抗血小板药物治疗（阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg 口服），后以阿司匹林100 mg，1 次/d、替格瑞洛90 mg，2 次/d 口服维持，根据病情给予硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）等药物治疗。STEMI组均于发病12 h 内行直接经皮冠状劝脉介入（PCI）治疗，NSTEMI 组经过双联抗血小板、抗凝、抗缺血、他汀类等药物治疗后行择期PCI，如药物治疗无效，则根据危险因素分层进行无创检查与评估或早期介入治疗〔5〕（Ⅰ，A）。PCI 术中应用常规剂量的普通肝素，术中和（或）术后根据病情（如紧急情况、存在无复流证据或发生血栓并发症时）给予血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂替罗非班氯化钠注射液抗凝治疗，术后予依诺肝素钠0.4 ml，每12 h 皮下注射1 次，应用5～7 d。SCAD 患者则以优化药物治疗为主，如药物治疗难以控制心绞痛发作，且无创检查结果提示心肌缺血面积较大的高危患者，对于冠脉病变适合做PCI 者则予行冠脉支架植入术治疗。

1.3 观察和评价指标 ①收集入选患者的一般临床资料，测定相关生化指标包括血常规、肝肾功能、血脂、凝血四项、空腹血糖、心肌酶、NT-proBNP 等。所有入组患者于发病24 h 内采集血清copeptin 标本，离心编码后放置于-80℃冰箱，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法进行浓度检测。②通过计算机辅助冠脉造影定量测量系统（QCA）测定冠脉病变部位、支数及狭窄程度，根据冠脉血管图像分段的评价标准对每支血管的狭窄程度进行定量分析计算出冠脉Gensini 积分，采用TIMI 血流分级进行冠脉血流评价，所有冠脉造影及介入治疗均由两名以上经验丰富的心血管内科介入医师实施操作及结果判读。③所有入选AMI 患者随访6 个月，观察MACE 的发生情况，包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、心律失常、心力衰竭及靶血管再次血运重建。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0 软件进行t检验，秩和检验，χ2检验或Fisher 确切概率法。变量与预后相关分析采用单因素和多因素Cox 回归模型。绘制copeptin、NT-proBNP 预测MACE 的受试者工作特征（ROC）曲线。

2 结果

2.1 3 组基线特征比较 3 组三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、纤维蛋白原（FIB）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、N 端脑利钠肽前体（NTproBNP）水平差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3 组基线资料比较()

表1 3 组基线资料比较()

体重指数（BMI）、心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）

2.2 3 组及不同冠脉病变血清copeptin 水平比较 STEMI 组血清copeptin 水平明显高于NSTEMI 组〔（712.58±125.43）vs（654.78±86.02）pg/ml，P＜0.01〕，NSTEMI 组明显高于对照组〔（430.39 ±83.16）pg/ml，P＜0.01〕。根据冠脉造影检查结果将所有患者按不同病变支数分为单支病变组、双支病变组、3 支病变组及左主干（LM）病变组。按Gensini积分高低将其分为＜20 分，20～40 分，＞40 分3 个不同等级，结果发现血清copeptin、NT-proBNP 水平均随冠脉病变支数及Gensini 积分的增加而增加，3 支病变组血清copeptin、NT-proBNP 水平明显高于单支和双支病变组，双支病变组明显高于单支病变组（均P＜0.05）。LM 病变组血清copeptin、NT-proBNP水平均明显高于其他3 组（P＜0.05），见表2，表3。

表2 不同冠脉病变支数血清copeptin 及NT-proBNP水平比较(,pg/ml)

表2 不同冠脉病变支数血清copeptin 及NT-proBNP水平比较(,pg/ml)

与单支病变组比较:1）P ＜0.05；与双支病变组比较比较:2）P ＜0.05；与3 支病变组比较:3）P＜0.05

表3 不同Gensini 积分分级血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

表3 不同Gensini 积分分级血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

与＜20 分组相比:1）P＜0.05；与20～40 分组相比:2）P＜0.05

2.3 随访结果 AMI 患者平均随访6 个月，共计发生MACE 事件37 例（包括住院期间）。失访13 例（8.78%）。心源性死亡3 例（2.03%），非致死性心肌梗 死4 例（2.70%），梗死后 心绞痛20 例（13.51%），心律失常12 例（8.11%），心力衰竭8例（5.41%），靶病变再次血运重建5 例（3.38%）。

2.4 Cox 回归分析与MACE 相关的危险因素 以是否发生MACE 为因变量，以年龄、性别、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、TG、LDL-C、hs-CRP、血清胱抑素（Cys）C、心肌肌钙蛋白（cTN）T、左室射血分数（LVEF）、Gensini 积分为自变量，进行Cox 多因素回归分析，得出年龄、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、cTNT、CysC、Gensini 积分是MACE 发生的危险因素，LVEF 是其保护因素。见表4。

表4 Cox 回归分析与MACE 相关的危险因素

2.5 血清copeptin、NT-proBNP 判断MACE 事件ROC 曲线分析 根据随访期间急性心肌梗死患者发生的MACE 例数，绘制copeptin、NT-proBNP 预测MACE 的ROC 曲线。copeptin 和NT-proBNP ROC曲线下面积（AUC）分别为0.765、0.748，均P=0.000。由于二者的面积均处于0.7～0.9，表示其预测价值中等。copeptin、NT-proBNP 的95%CI分别为0.742～0.856、0.731～0.842，此两个CI因为有所重叠，故认为两者ROC 无统计学差异（P＞0.05），但当联合copeptin 和NT-proBNP 检测时，对MACE 的预测准确度均比单独检测copeptin 或NTproBNP 对MACE 的预测准确度高〔AUC=0.771（0.756～0.939）、0.804（0.745～0.926），P=0.022、0.037〕，见图1。

图1 copeptin 和NT-proBNP 预测MACE 的ROC 曲线

3 讨论

和肽素是精氨酸加压素（AVP）前体分子C 末端的部分活性片段，由于其高稳定性、易保存易检测等优点，近年来已作为多种急性疾病潜在的一种预后生物标志物。目前研究表明，和肽素是多种心血管疾病的预后标志物〔6～8〕，在急性冠脉综合征、心衰、主动脉夹层、肺动脉高压等疾病的预后判断中存在着一定的临床应用价值。有研究发现，高水平和肽素是AMI 患者临床预后差的有效预警，且与心肌梗死后缺血性心力衰竭的发生有关〔9，10〕。

本研究结果说明冠脉病变程度越复杂，copeptin水平越高，提示copeptin 水平可在一定程度上判断冠脉病变严重程度。而且通过冠脉造影计算出的Gensini 积分也发现Gensini 积分越高，其copeptin 水平也越高。相关研究分析结果亦表明，copeptin 水平与Gensini 积分均呈正相关，这与国内相关研究〔11～13〕结果一致。

copeptin 属于一种神经内分泌激素，可在一定程度上反映血流动力学及心脏功能的异常，故可以推测其可能与AMI 后发生的不良事件及临床预后相关〔14〕。LAMP 研究〔15〕是评估copeptin 预后价值的第一项重大研究，其结果发现，死亡或因心力衰竭再住院患者的copeptin 水平较幸存者显著升高，根据ROC 曲线显示结合copeptin 与NT-proBNP 测定所产生的AUC 均比单独测定NT-proBNP 或copeptin所产生的区域面积大，说明二者联合评估预后的预测价值更大。本研究结果提示copeptin 对AMI 患者的临床预后有一定的预测价值，而当联合NT-proBNP 检测时的预测价值更高。一项前瞻性单中心研究〔16〕也表明，copeptin 可以预测心肌梗死的不良预后，并且基于此，美国国家临床生化学会将copeptin列为心脏标志物中最有潜质的一种。而LAMPⅡ研究〔17〕是确定copeptin 在NSTEMI 患者中具有预后价值的第一项主要研究，其研究结果也发现copeptin水平是预测死亡率的一个显著的独立预测因子。Reinstadler 等〔18〕发现，copeptin 水平与梗死面积，LVEF 和不良重塑显著相关，copeptin 对AMI 患者的预后不良有一定的预测价值。

综上，血清copeptin 水平在AMI 早期即升高，且其升高水平与冠脉病变严重程度及患者的临床预后具有显著相关性。联合测定copeptin、NT-proBNP 对于早期评估患者的病情及预后有重要的临床价值，不仅可以作为临床筛查高危患者一种生物学标志物，也能够辅助临床医生用于评价冠脉病变的严重程度及判断预后〔13〕。在常规检测心肌酶学、肌钙蛋白、NT-proBNP 等指标的同时加测copeptin 浓度，有助于提高AMI 患者的早期诊断率和预后评估价值，以期最终降低AMI 的发病率和病死率。