帕金森病病人血清白细胞介素-6、白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子α水平变化及其临床意义

温雅，王珊，刘琦，王梁，姜虹，王惠娟

帕金森病是神经系统退行性疾病，常见于中老年人，发病率高，严重影响病人生命健康和生活质量，对病人家庭及社会带来极大的负担［1］。目前，临床主要通过疾病表现、神经系统查体、病史等综合诊断帕金森病，可能存在主观偏倚［2］。因此，寻找客观、灵敏、简便的生物标志物预测、诊断、评估帕金森的严重程度有十分重大的临床意义。帕金森病发病机制尚未完全明了，但普遍认为与多巴胺能神经元变性坏死、路易小体形成等密切相关，涉及线粒体功能障碍、氧化应激、遗传、环境等多种因素的相互作用［3-4］。近年来研究发现，帕金森病病人脑脊液和黑质纹状体系统中白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-4及IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平异常升高［5］。另外，Yang等［6］研究指出，抗感染治疗可有效改善多巴胺神经元变性。但炎症与帕金森病的相关探究尚处于起步阶段，需更多的临床病例进行验证。本研究将分析血清IL-6、IL-1β及TNF-α在帕金森病中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年6月至2019年6月于河北医科大学第二医院诊治的帕金森病病人94例作为观察组，另选取健康体检者50例作为对照组。两组年龄、性别比例、受教育程度、生活习惯及病史资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比，见表1。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）［7］评价帕金森病病人认知功能，其中36例存在认知功能障碍，58例认知功能正常。参照Hoehn Yahr分级标准［8］评价帕金森病病人病情严重程度，其中轻度23例，中度53例，重度18例。

1.2 纳入标准与排除标准帕金森病病人纳入标准：符合帕金森病诊断标准［9］；年龄＜80岁；病人首次就诊时的病例资料完整。排除标准：伴有多系统萎缩、皮质基底节变性等帕金森叠加综合征；既往头部外伤史；合并严重感染；近期重大手术；长期服用激素及非甾体类抗炎药物；合并认知功能减退的疾病；严重心、肝、肾等功能障碍；伴有痛风、恶性肿瘤、自身免疫疾病、代谢疾病者；帕金森家族史；精神障碍、神志不清者；无法完成量表评定者。

对照组受试者纳入标准：实验室检测正常，无认知障碍。排除标准同帕金森组。

1.3 方法于清晨空腹采集受试者外周静脉血5 mL，参照ELISA试剂盒（上海酶研生物科技公司）说明书，检测血清IL-6、IL-1β及TNF-α的含量。

认知功能评价：采用MoCA评分，从空间与执行功能、记忆、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向等8个方面进行评价，总分值30分，分值≥26分表明认知功能正常，＜26分为认知功能障碍。

病情判断：采用Hoehn Yahr分级判断帕金森病病人病情，无症状为0级；单边∕侧身体受影响，但不影响平衡为1级；单侧身体受影响并影响平衡为1.5级；双边∕侧身体受影响，但不影响平衡为2级；双边身体受影响，拉动试验下可自行恢复平衡为2.5级；平衡受影响，但病人可独立生活为3级；严重残疾，可自行走动和站立为4级；无他人帮助下，只能卧床或坐轮椅为5级。其中0～1.5级为轻度，2～3级为中度，4～5级为重度。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行分析处理，服从正态分布的计量数据以±s表示，两两均数比较采用独立样本t检验，多组均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关系数进行描述，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比较观察组病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 帕金森病病人94例与健康体检者50例血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比较∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6为白细胞介素-6，IL-1β为白细胞介素-1β，TNF-α为肿瘤坏死因子α。

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2.2 不同认知功能情况帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比较存在认知功能障碍的帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α及MoCA评分明显高于认知功能正常者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 帕金森病病人94例不同认知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较∕±s

表3 帕金森病病人94例不同认知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较∕±s

注：IL-6为白细胞介素-6，IL-1β为白细胞介素-1β，TNF-α为肿瘤坏死因子α。

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2.3 不同Hoehn Yahr分级情况帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比较不同Hoehn Yahr分级情况帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNFα水 平 的 比 较，差 异 无 统计 学 意 义（P＞0.05），见表4。

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分级的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较∕（pg∕mL，±s）

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分级的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6为白细胞介素-6，IL-1β为白细胞介素-1β，TNF-α为肿瘤坏死因子α。

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2.4 相关性分析Pearson相关分析显示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平分别与MoCA评分 呈 正 相 关（r=0.45、0.33、0.42，P=0.011、0.009、0.035）。而IL-6、IL-1β、TNF-α水平与Hoehn Yahr分级无明显的相关性（r=0.22、0.19、0.08，P=0.142、0.097、0.721）。

3 讨论

帕金森病的主要病变部位在黑质，以黑质多巴胺能神经元变性∕缺失和路易小体形成为病理特征［10］。目前，帕金森病的病因及发病机制尚不完全明了，但大量研究证实神经系统炎症在帕金森病的发生发展中有重要作用［11-12］。炎性因子可以通过多种信号途径诱导多巴胺能神经元的凋亡，具体有：（1）激活小胶质细胞，损伤多巴胺能神经细胞；（2）直接与多巴胺能神经元上的受体结合，诱导细胞凋亡［13］。IL-6、IL-1β和TNF-α等是典型的炎性细胞因子，在神经系统多种生理活动具有调节作用，且参与中枢神经系统疾病的病理生理过程。IL-6和TNF-α作为主要致炎因子，可引起多巴胺能神经元的变性坏死［14］。脑内白细胞介素（IL-1）以IL-1β为主，主要作用于神经系统发挥调节效应［15］。本研究结果显示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平高于健康者，说明炎性因子IL-6、IL-1β及TNFα参与帕金森病的发病过程，与文献报道相符［16］。

临床数据显示，帕金森病病人常伴有不同程度的认知功能障碍，主要表现为语言、记忆能力、视空间功能等方面的退化，可能的机制有：（1）帕金森病病人多巴胺丧失在额叶及额叶皮质-纹状体-黑质环路的具体表征，影响病人执行功能和整体空间的加工能力；（2）病理状态下，氧化应激引起神经元代谢功能发生障碍［17-18］。本研究发现，存在认知功能障碍的病人IL-6、IL-1β及TNF-α水平明显高于认知功能正常者，而且IL-6、IL-1β及TNF-α水平分别与MoCA评分呈正相关，与蔡江萍等［19］研究结果相似，可能是上述炎性因子的升高，会加剧多巴胺能神经元的凋亡，从而发生认知障碍。提示联合检测血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平可能有助于发现帕金森病病人是否发生认知功能障碍，但具体评价标准还需要进一步扩大样本量深入分析。另外，本研究发现，IL-6、IL-1β及TNF-α水平在反映帕金森病病人疾病严重程度是缺乏特异性，可能是不同病变部位的炎症反应程度有差异引起的。

据报道，脑内增高的炎性因子可通过血脑屏障进入外周循环，引起血清炎性因子的升高［20］。因此，病人血清炎症因子的水平可以间接反映脑内炎症反应的程度。本研究表明，血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平在帕金森病病人中呈高水平，与病人认知功能密切相关，但不能反映病人疾病严重程度。提示临床工作中，可监测并控制病人体内炎性因子水平，可能识别或改善存在认知功能障碍的病人。但本研究仍存在不足之处，仅采取了一次血液检测数据，这有可能会影响数据的统计学结果，后续将收集病人多次检测数据深入分析。