难治性哮喘患者血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表达水平及与预后的关系

韩丽丽，李明娴，丁艳艳，李春梅

支气管哮喘是临床常见的慢性气道炎性疾病，病情多迁延不愈。目前临床治疗支气管哮喘以糖皮质激素和(或)β受体激动剂为主，有利于缓解哮喘病情、控制复发，但仍有5%～10%的患者使用糖皮质激素及联合用药方案效果欠佳，全球哮喘防治指南将其定义为难治性哮喘[1]。难治性哮喘患者多病情较重、发作频繁，传统用药包括症状控制性用药、症状缓解性用药，还有免疫抑制剂、生物制剂等新型药物，各类药物均有其优缺点[2-3]。目前，对于难治性哮喘尚无理想的药物和用药方案，因此积极寻找其治疗新靶点是一直以来的研究热点。本研究回顾性分析收治的难治性哮喘120例的临床资料，探讨难治性哮喘患者血清C反应蛋白(CRP)、烯醇化酶1(ENO1)、髓过氧化物酶(MPO)、纤溶酶原激活物抑制因子1(SERPINE1)表达水平及与预后的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年6月—2019年6月我院收治的难治性哮喘120例的临床资料。纳入标准：符合《难治性哮喘诊断与处理专家共识》[4]中难治性哮喘诊断标准；年龄>18岁者；依从性良好者。排除标准：严重脏器功能不全、恶性肿瘤者；合并其他基础疾病引起的哮喘症状加重者；合并其他呼吸系统疾病者。根据随访6个月时患者哮喘控制测试问卷(ACT)[5]得分分为预后良好组(ACT得分≥20分)74例和预后不良组(ACT得分<20分)46例。

1.2评估方法 入院时均采集2组外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定ENO1、SERPINE1、MPO水平，采用散射比浊法测定CRP水平。

1.3观察指标 比较2组一般资料及血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表达水平，分析血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表达水平与预后的关系。

2 结果

2.1一般资料 与预后不良组比较，预后良好组既往重症哮喘发作次数少、既往缓解期第一秒用力呼吸容积(FEV1)水平高、合并感染比例低、既往规律吸入糖皮质激素比例高、合并基础疾病比例低(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 2组难治性哮喘一般资料比较

2.2血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平 预后良好组CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平低于预后不良组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组难治性哮喘血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平比较

2.3血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平与预后的相关性 CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均与ACT得分呈负相关(r=-0.648、-0.692、-0.658、-0.616，P<0.01)。

2.4影响难治性哮喘预后危险因素的多因素Logistic回归分析 入院时血清CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平是影响难治性哮喘预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响难治性哮喘预后危险因素的多因素Logistic回归分析

2.5CRP、ENO1、MPO、SERPINE1预测难治性哮喘预后的效能 ROC曲线显示，CRP、ENO1、MPO、SERPINE1均是预测难治性哮喘预后的有效指标(P<0.05)。见图1和表4。

图1 血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1预测难治性哮喘预后的ROC曲线

表4 血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1对难治性哮喘预后的预测效能

3 讨论

难治性哮喘发病机制复杂，对糖皮质激素联合β受体激动剂的反应性较差，因此治疗较困难[6]。既往已有较多研究显示，哮喘发生发展与慢性炎症、气道高反应性和气道重塑相关[7]。哮喘致病因素较多，多种细胞因子参与疾病发生发展，炎性因子是其中较主要的一类；而氧化应激反应能造成细胞膜脂质过氧化，加速气道损伤，因此公认在哮喘病理生理学中具有重要作用[8]。SERPINE1是纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂，近年来有研究发现其能通过加重细胞外基质沉积，对气道重塑产生影响[9]。故本研究分析上述因子在难治性哮喘患者血清中表达水平，以期为临床改善患者预后提供更多有效信息。

T淋巴细胞不仅可导致慢性气道炎症反应、气道重塑和症状，还可能在过敏性免疫反应的发生过程中起重要作用[10]。大量炎性介质释放导致气道高反应性，并造成气道阻力增大，使哮喘患者出现喘息等症状。相关研究报道，CRP水平与哮喘发作、治疗效果相关[11]。MPO是机体中重要的过氧化物酶，主要功能是参与活性氧的生成，其水平代表机体大部分氧化能力[12]。但MPO高表达会通过过氧化作用损伤气道上皮细胞，刺激上皮下的成纤维细胞和平滑肌细胞增殖，参与气道重塑。同时氧化应激造成的气道上皮损伤也会导致哮喘患者炎症过程加重，使其病理表现更严重[13]。ENO1作为自身抗原与重症哮喘有关，能诱导细胞毒性对抗上皮抗原ENO1而损伤气道上皮细胞[14]。而SERPINE1作为纤溶酶原抑制因子，一方面可通过抑制纤溶和基质金属蛋白酶活化，促进纤维蛋白和细胞外基质沉积；另一方面又能影响气道平滑肌细胞增殖[15]，综合促进气道重塑。本研究结果显示，预后良好组CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均低于预后不良组,且均与ACT得分呈负相关关系；同时CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平是影响难治性哮喘预后的危险因素，高水平CRP、ENO1、MPO及SERPINE1的状态意味着患者炎症反应、氧化应激反应较重,且纤溶系统功能紊乱，预示预后状况不佳。

本研究结果还显示，CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平能作为预测难治性哮喘预后的有效指标，其中MPO是预测效能最高的指标；其次是SERPINE1，二者敏感度和特异度均相对较好，也可进行多指标联合应用以保证预测的准确性。哮喘反复发作既会对患者的身心健康造成影响，又会在急性发作中释放大量炎性因子，影响患者气道重塑进程，进而使患者预后状况受到干扰。因此，准确地对难治性哮喘患者预后进行预测，有利于临床医师制定合理治疗方案。本研究中MPO最佳截断值为>850.23 U/L，SERPINE1最佳截断值为>14.67 μg/L，可为临床实际应用提供参考。

综上所述，血清CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均与ACT得分呈负相关关系，是影响难治性哮喘预后的危险因素。难治性哮喘患者血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平较高者预后较差。