桃核承气汤对下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后再狭窄的防治作用

王 刚， 王 军， 卢庆威， 刘振斌， 李梦虎， 徐 阳

桃核承气汤记载于《伤寒论》，是活血化瘀的经典方剂，具有泻血热、散血结的功效，主治血热互结于下焦之蓄血症。随着研究的不断深入，桃核承气汤的应用范围也扩展至各个系统疾病，特别是在血管疾病方面取得了良好疗效[1-2]。下肢动脉硬化闭塞症(atherosclerotic occlusive，ASO)是临床中常见的周围动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)之一，发病率逐渐升高，近年来因介入器材及治疗技术的迅速发展，腔内治疗已成为多数病例的首选治疗方案，在血管外科已经得到了广泛应用和推广。但因ASO致病因素和相关危险因素的持续存在，腔内治疗后的再狭窄发生率可达15%～40%[3-4]，术后同样面临急性肢体缺血和心脑血管意外等不良事件风险，这也是临床工作者所面临的难题之一。

1 下肢ASO术后再狭窄的危险因素

下肢ASO的主要病理过程包括各种病因导致的血管内皮细胞损伤、脂质沉积、脂纹及斑块形成、血管平滑肌增殖、血管钙化、斑块继发改变等，其发展始终伴随着炎症反应，逐步放大的炎症反应是导致斑块不稳定、破裂进而发生急性不良心脑血管事件和截肢的主要因素[5]。而腔内治疗会对病变血管造成二次损伤，导致上述病理变化的恶性循环。因此，治疗或延缓下肢ASO病理过程是防治腔内治疗后再狭窄的有效手段。而引起各个病理改变的主要原因是与其相关的危险因素，前期文献系统评价结果提示下肢ASO术后再狭窄的危险因素中具有显著性差异的因素主要包括：年龄、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、炎症指标、慢性肾功能不全、红细胞压积、平均血小板体积、活化部分凝血活酶时间、血管钙化、肢体严重缺血、西洛他唑等[6-7]。如果对上述危险因素给予针对性干预，对于有效防控下肢ASO腔内治疗术后再狭窄事件的发生至关重要。本文将从桃核承气汤对上述主要危险因素的影响进行综述，进而说明该方药对下肢ASO腔内治疗后再狭窄的防治作用。

2 桃核承气汤对下肢ASO腔内治疗后再狭窄危险因素的影响

2.1 吸烟 吸烟是国际公认的动脉粥样硬化重要危险因素之一，吸烟的年限与冠心病、脑卒中以及外周血管疾病的发生率呈剂量-反应关系，且这种相关性在外周血管疾病中最为明显[8]。香烟烟雾含有大量有害物质，如尼古丁、一氧化碳、丙烯醛和氧化剂化合物等物质可以对斑块形成和发展的各个阶段以及病理性血栓形成的控制产生不利影响。例如，烟雾中的活性氧通过降低一氧化氮(NO)的生物利用度，导致氧化应激、炎症细胞因子升高和内皮功能紊乱；通过增强炎症反应过程、激活基质金属蛋白酶9(MMP-9)，造成斑块的形成及斑块的易损性；此外，香烟烟雾会活化血小板，激活凝血级联反应，导致抗凝纤溶功能受损[9]。桃核承气汤可以影响上述损伤过程中的多个环节，从而起到减轻或改善病情作用。

时广容[10]、张英军[11]等实验发现，桃核承气汤可以通过内皮型一氧化氮合酶(NOS-3)拮抗活性氧(ROS)的产生，增强抗自由基作用，升高NO含量，抑制血管内皮损伤。孙文斌等[12]实验验证了桃核承气汤能降低蓄血证大鼠动脉壁MMP-9基因的表达，抑制平滑肌细胞的增殖和迁移以及细胞外基质的分泌。裴丽珊等[13]发现，桃核承气汤的多个活性成分可能通过调控NOS-3、MMP-9等相关靶点，影响血管内皮生长因子信号通路等发挥血管保护、减轻炎症反应、稳定斑块等作用。由此可见，桃核承气汤对吸烟引起的一系列血管不良反应能够起到抑制作用。

2.2 糖尿病 血管病变是糖尿病的主要并发症之一，血糖代谢异常可以导致自主神经功能紊乱，造成氧化应激损伤，进而血管内皮功能受损，促使血管斑块形成[14]。Paramasivam的一项关于冠脉支架植入术后患者比较发生术后再狭窄发生率的研究中显示，伴有糖尿病患者较不伴糖尿病患者的发生率显著升高(分别为20.3%、9.2%，P＜0.05)。因此，将血糖控制在合理范围内，对于动脉硬化及腔内治疗后再狭窄的防治尤为重要[15]。有研究表明，加味桃核承气汤能够提高β细胞分泌而抑制胰高血糖素的分泌，同时降低肝糖原分解，这些都为桃核承气汤有效调节血糖水平提供了理论基础[16-17]。

熊曼琪等[18-20]将桃核承气汤用于糖尿病及其并发症的防治，实验表明，桃核承气汤能够改善糖尿病鼠活体胰腺微循环，减轻胰岛素抵抗，延缓肾小球毛细血管基底膜增厚。临床上通过调节胃肠功能从而起到能改善内分泌失调，降低血糖，纠正代谢紊乱的作用。曾珍[21]通过临床研究证实，加味桃核承气汤治疗糖尿病患者的效果显著，能够有效降低患者的空腹血糖及餐后2小时血糖水平，总有效率为93.33%。吴茂青等[22]通过对2型糖尿病患者的临床观察，二甲双胍联合加味桃核承气汤能有效控制血糖，同时降低血脂，改善糖化血红蛋白及血清C肽的水平。徐阳等[23-24]实验证明了桃核承气汤通过对糖尿病鼠大血管病变中TOLL样受体(TLR)、转化生长因子(TGF-B)、胰岛素样生长因子I(IGF-1)表达的调节，早期应用可以显著减轻糖尿病大血管纤维化。因此，桃核承气汤对糖尿病及其并发症都有良好的防治效果。此外，许强等[25]通过网络药理学的方法预测加味桃核承气汤防治2型糖尿病的关键作用靶点及相关通路，结果提示此方剂具有多靶点、多通路等复杂机制，不仅表明加味桃核承气汤具有降糖的作用，而且其还具有抗炎、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢等生物学功能。

2.3 高血压 血压升高使血管壁承受剪切力增加，内皮细胞损伤，动脉中膜增厚，血管平滑肌痉挛，加重动脉纤维化，进而导致更多的血小板活化，导致血栓形成，从而诱发和加重动脉硬化[26-27]。对于有高血压同时合并糖尿病或慢性肾病的下肢ASO患者建议控制血压＜130/80mmHg[28]。

朱永强等[29]研究了桃核承气汤对2型糖尿病合并高血压大鼠的疗效，结果提示桃核承气汤加减能够有效降低血压，同时具有良好的降低血糖和血脂、改善血流变、提高血清胰岛素水平等治疗作用，且在有效剂量范围内，上述作用强度与剂量呈正相关。在桃核承气汤的药物组成中，现代药理研究显示，桂枝中的桂皮油成分能使外周血管扩张，增加冠状动脉血供。此外，桂枝有利尿功能，降低前负荷，从而起到良好的降压效果[30]。李炳茂[31]单用大黄或将大黄加入龙胆泻肝汤、天麻钩藤饮中，降压效果显著，可能机制与与大黄的清热、泻下、降气、利尿等作用有关。大黄酚是大黄中主要的有效活性成分之一，有研究显示[32-33]，在决明降压胶囊和降压袋泡茶中能够测得稳定的大黄酚含量，由此得知，大黄酚可能是起到降压作用的主要成分之一。

2.4 高脂血症 高脂血症与动脉硬化的发生密切相关，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的 独 立 危险因素，高胆固醇血症是主要危险因素，降脂治疗已成为ASCVD一级和二级预防的基石[34]。在一项关于家族性高胆固醇血症人群与PAD和缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)关系的荟萃分析中[35]，6项研究共计纳入了183388名调查者，结果显示：家族性高胆固醇血症与发生PAD的风险较高(OR:3.59，95%CI：1.30～9.89)，当低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＞4.9 mmol/L(190 mg/dL)时，发生IS的风险增加 (OR:1.42，95%CI：1.06～1.89)，所以，LDL-C与缺血性脑卒中风险之间可能存在一定的相关性。

李静等[36]通过建立2型糖尿病伴血脂异常的大鼠模型，各组予加味桃核承气汤处理，发现加味桃核承气汤可以显著降低模型组的血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、LDL-C、并能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，治疗后4周降脂效果最为显著。赵艳明等[37]也通过实验证实桃核承气汤在纠正模型大鼠的脂质代谢紊乱方面具有良好作用，可明显升高HDL-C，降低TC、TG和LDL-C含量，作用效果与剂量正相关。贾孟辉等[38]对门诊80例确诊为高脂血症的患者分组进行临床对照试验，桃核承气汤组较脂必妥片组治疗组总有效率高(分别为88.37%，78.38%)，在降低TC、TG、载脂蛋白A(apoA)等方面，前者显著优于后者(P＜0.05)。因此，桃核承气汤在脂代谢紊乱的基础研究和临床应用中均有良好的改善作用。

2.5 高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHC)是心脑血管疾病及其并发症的独立危险因素，研究认为HHC能够损伤血管内皮细胞，降低血管的柔韧性，并对凝血系统产生不利影响。此外，HHC还会增加吸烟、高血压、血糖、血脂等危险因素的不良影响，并促进炎症的发展[39]。

杨丁友等[40]采用自身前后对照的单臂研究方法，对纳入的40例冠心病伴HHC患者予桃核承气胶囊治疗，对照组用药为鲁南欣康+肠溶阿司匹林治疗，规律服药8周后抽取静脉血检测同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，与治疗前比较，有35例患者(87.5%)血浆Hcy降至正常范围内，虽然仍有5例尚未达正常范围，但比用药前下降了45%以上，再次治疗8周后血浆Hcy恢复正常。桃核承气汤除了能够直接降低血浆Hcy外，还能对HHC产生的相关病理变化起到积极改善作用[41]。所以，对于下肢ASO患者围手术期及术后康复的管理工作中，HHC应该得到医患双方的足够重视。

2.6 炎症指标 有大量的实验和临床证据表明动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，逐步放大炎症反应是导致斑块进展、不稳定及斑块破裂的重要因素之一[42]。因此，除降脂及基础治疗外，炎症因子的抑制对于下肢ASO及其并发症的防治具有重要意义。

蒋跃文等[43]将60只动脉硬化大鼠模型随机分为空白组、模型组、桃核承气汤组、小陷胸汤组、大黄黄连泻心汤组、辛伐他汀组进行实验研究，干预后对血清中氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)含量及主动脉中核转录因子-κB (NF-κB)表达量进行检测，结果显示：桃核承气汤组、小陷胸汤组、大黄黄连泻心汤组的上述指标变化有显著性差异(P＜0.01)，经直线回归分析，NF-κB与ox-LDL、IL-6、CRP成正相关。其中，桃核承气汤组相关系数最高，说明其介导的抑制炎症作用在三组中效果最好。因此，桃核承气汤不仅对ox-LDL、IL-6、CRP、NF-κB等指标具有单独的抑制作用，同时也能抑制由NF-κB介导的炎症级联反应。

除了对动脉硬化的炎症反应有良好的抑制作用外，桃核承气汤在其他系统疾病伴发的炎症反应也有积极的调控作用。张喜奎等[44]应用桃核承气汤干预肾功能不全大鼠，与其他各组比较，桃核承气汤干预后大鼠的CRP、TNF-α、IL-6含量均明显降低。兰万成等[45]对血瘀腑实证的脓毒血症患者进行临床随机对照试验研究，对照组采用常规血流动力学支持、抗生素、机械通气、营养支持等综合治疗，试验组在此基础上加用桃核承气汤，疗程为1周，结果显示：试验组可显著降低患者TNF-α、IL-1β、IL-6水平，与对照组比，TNF-α、IL-6水平明显下降(P＜0.05)。钟建[46]、刘蔚[47]等对重症急性胰腺炎(SAP)模型大鼠和患者进行实验研究，证实桃核承气汤组合常规西药能明显降低SAP的TNF-α、IL-8、IL-6等炎性因子水平，从而减轻炎症反应并对胰腺、肾脏等脏器起到保护作用，且治疗有效率显著升高。李建鸿等[48]应用桃核承气汤治疗痰热瘀结型重度非酒精性脂肪肝炎，结果显示：给予桃核承气汤的治疗组TNF-α、IL-6水平明显下降(P＜0.05)。以上研究表明，桃核承气汤在控制动脉硬化及其他系统疾病的炎症级联反应中有确切作用，并对重要脏器有保护功能。

2.7 慢性肾功能不全 慢性肾功能不全(慢性肾功能衰竭，CRF)是PAD的危险因素，一项关于肾小球滤过率和白蛋白尿与PAD发病率的系统评价中，21个队列研究共纳入817084人，平均随访时间7.4年，随访期间共确诊PAD患者18261例，Cox比例风险模型分析结果显示：EGFR、尿蛋白与肌酐比值与PAD发生率具有相关性，即使是轻-中度的慢性肾脏疾病也会使其的发生风险增加1.5～4倍，而白蛋白尿与截肢风险之间有很强的关联[49]。

符强等[50]认为瘀血阻滞是导致CRF患者肾功能不断下降的最重要病机，桃核承气汤主治证在病机和症状特点上与CRF有相关性，方药的组成有延缓慢性功能衰竭的药理作用。王冬敏[51]选取78例CRF患者作为研究对象，实验组(39例)在对照组的基础上加用桃核承气汤治疗，治疗后实验组尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)水平低于对照组，肾小球滤过率(GFR)高于对照组，认为桃核承气汤中桃仁可有效清除患者体内蓄积的各种毒素及代谢废物，与桂枝合用可对血液循环起到动力作用。郑栓[52]临床上应用桃核承气汤联合α-酮酸片对CRF患者的肾功能及尿Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)、及尿转化生长因子-β1(TGF-β1)等指标进行观察，治疗后实验组Scr、BUN水平低于对照组，内生肌酐清除率(Ccr)水平高于对照组，TGF-β1、IV-C水平低于对照组(P＜0.05)，由此认为，桃核承气汤可改善肾小球高滤过、高压力状态，延缓肾纤维化，进而改善肾功能。此外，邹建平[53]、许阿亮[54]均通过临床研究得到了相似的结论。近年来，关于桃核承气汤防治CFR机制方面的研究越来越多。张喜奎等[55]证明桃核承气汤可以延缓肾组织纤维化进程，认为其机制可能是调节Wnt系列因子抑制Wnt3a、Wnt5a、β-catenin蛋白和促进Wnt5b、E-cadherin蛋白的表达而实现。庄秀辉等[56]则认为桃核承气汤可以上调BMP-7及MMP-2、下调TIMP-2表达的结论，从而促进细胞外基质降解，减轻肾间质纤维化，延缓CRF进展。

2.8 凝血功能和血流变学 凝血功能及血液流变学的异常与各类出血和缺血性血管病密切相关。例如，纤维蛋白原和红细胞积压及血浆黏度的升高、血小板聚集、凝血活酶活化、及血流速减慢等都会导致血栓和斑块的形成，并对血管造成损伤[57]，有研究报道桃核承气汤对上述指标具有良好的改善作用。

李赛美等[58]通过对高糖损伤人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养液中的血液流变学、血流动力学的测定，证实组织型纤维蛋白溶酶原活化物(t-PA)和纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂-1(PAI-1)与血管内皮功能密切相关，共同调节纤溶酶的活性，二者平衡失调可能提示血管内皮的损伤。而桃核承气汤可以改善内皮细胞功能，其机制可能是通过调节PAI-1实现的。戴号等[59]采用中西医结合(低分子肝素+桃核承气汤)预防全髋关节置换术后下肢深静脉血栓形成，与单纯低分子肝素抗凝和物理疗法相比，治疗组可显著改善凝血功能，使部分凝血酶原时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)延长，且安全性较低分子肝素更高。谢华等[60]以血栓形成、血小板聚集、PT为检测指标，应用桃核承气汤对大鼠和家兔进行研究，在抑制血栓形成和抗血小板聚集作用方面，桃核承气汤具有显著效果，而对PT无明显影响。其中，抑制血小板聚集的主要成分是大黄酸。何赛萍等[61]复制大鼠内毒性热瘀证模型，研究桃核承气汤对模型大鼠血液流变学和凝血指标的影响，得到了桃核承气汤能够明显改善异常血液流变学变化、对抗PT和APTT缩短、降低纤维蛋白原(Fg)含量的结论。杨通宝等[62]还证实了桃核承气汤具有明显的抗血小板聚积作用，同时能够降低全血粘稠度、红细胞压积和纤维蛋白原含量，还能降糖降脂。良好的抗凝活血疗效使得脑血流加速，保护脑组织，实现脑缺血的再灌流，提高总体治疗效果。解琰等[63]也得到了相同的结论。杨荣源等[64]临床上研究了桃核承气汤对脓毒症患者的高凝状态影响，结果显示：桃核承气汤能够使患者D-二聚体水平降低，治疗7天后效果达到最佳，认为通腑活血法在改善脓毒症患者凝血功能方面具有确切疗效。

3 结论

综上所述，桃核承气汤能够通过细胞、分子等多种生物学途径防治血管内皮细胞损伤，增强血管内膜保护，降低脂质代谢产物，防止脂质沉积，抑制血管平滑肌细胞增殖，阻止中膜细胞外基质降解，有效清除氧自由基及有害物质，缓解氧化应激，减轻血管壁钙化，控制炎症反应，改善凝血功能，保护脏器功能等作用。多种药物成分可以实现多种生物学效应，如在物质代谢、凝血系统及血流变学、脏器保护等方面能够起到积极作用。桃核承气汤组成包括桃仁、大黄、桂枝、芒硝、甘草五味药物。其中桃仁味苦甘平，活血化瘀，改善组织缺血缺氧，保护血管内皮；大黄直降下行，走而不守，泻火凉血、逐瘀通经，有推陈致新之妙，与桃仁配伍，泻热逐瘀之力更强；桂枝辛甘温，和营通阳、温通经脉、利水下气，助大黄活血消瘀，得大黄之苦寒，则走表之力弱而直入营分，以通利血脉、助血运行；大黄得桂枝辛温，则不至于直泻肠胃，而能更好地发挥活血化瘀功用；芒硝微寒，助大黄清泻下焦实热，又能软坚散结，消除血块，通利瘀滞血结，解除瘀热之结；甘草甘缓能补，具有益气和中之功，气行则血行，同时可缓和诸药峻烈之性。诸药合用，活血不留瘀，祛瘀不伤正，寒热并用，共奏活血祛瘀、通络调和营卫之功。临床应用要注意根据患者具体情况辨证施治，如寒凝阻络，加用温阳散寒之品，如肉桂、白芥子、细辛等；如血脉瘀阻重者，加用活血化瘀、通络止痛药物，如红花、地龙、乳香、没药等；湿热偏盛配合清热利湿黄柏、牛膝等；气阴两虚加用人参、生地、知母、麦冬等药物。桃核承气汤在临床应用中，未报到严重不良反应，仅有少数患者有消化道不适症状(如恶心、腹胀、轻度腹泻等)，但都在患者可耐受范围内，且均能自行缓解。因此，桃核承气汤预防下肢ASO腔内治疗后再狭窄具有良好的理论与实践基础，临床上在防治动静脉各类瘀血病证具有广阔的应用前景。