胆囊癌相关危险因素研究进展

柴友龙

胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管）的恶性肿瘤[1]，胆囊癌是胆道系统中少见的恶性肿瘤，胆囊癌发病率低于肝内胆管癌和肝外胆管癌[2]，我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%-3.8%，居消化道肿瘤第6位，但胆囊癌患者5年总体生存率仅为5%[3]，胆囊癌患者因早期无特异性症状，早期诊断率较低，大多数患者明确诊断时已经进展至中晚期，常常失去治疗最佳时机，所以通过对胆囊癌危险因素了解，从而提高胆囊癌患者早期诊断及治疗。本文就通过对胆囊癌的危险因素研究进展学习，提高胆囊癌患者诊断及治疗。

1 危险因素

1.1 胆囊结石、胆囊炎

1.1.1 胆囊结石、胆囊炎 胆囊结石（gallbladder stones，GS）是世界范围内最常见的胆管疾病之一，国内文献报道，我国胆囊结石的发病率9%～10%，自然人群发生率为7.8%，胆囊结石患者是无胆囊结石患者患胆囊癌风险的13.7倍。胆囊结石和胆囊炎两种疾病相互影响，胆囊结石造成的胆囊组织慢性炎症与胆囊肿瘤关系密切，约85%的胆囊癌患者合并胆囊结石[4]。研究表明，胆囊结石的机械性刺激和胆囊慢性炎症使黏膜上皮发生反复损伤再生修复上皮异型化，胆囊黏膜化生则是胆囊癌重要的癌前病变[5]。随着胆囊结石的重量、体积和大小的增加，胆囊黏膜上皮的病变严重程度也相应增加[6]，单个结石直径＞3 cm胆囊结石患者患胆囊癌的风险是结石直径＜1 cm胆囊结石患者的10 倍[7]。

1.1.2 瓷化胆囊 瓷化胆囊是胆囊壁因钙化而形成质硬、易碎和呈淡蓝色的特殊形状的胆囊的总称。瓷化胆囊病因目前尚不清楚，有学者认为慢性胆囊炎的胆囊黏膜层有不同程度破坏，囊壁纤维化和点片状钙化，进一步可发展为整个胆囊壁增厚和变硬，形成所谓的瓷化胆囊[5]；也有学者认为瓷化胆囊与钙代谢异常有关[8]。瓷化胆囊的黏膜则通过不典型增生而癌变，有研究表明约25%的瓷化胆囊与胆囊癌发生高度相关[9]。

1.1.3 黄色肉芽肿性胆囊炎 黄色肉芽肿性胆囊炎（thogranulomatous cholecystiti，XGC）是一种以胆囊慢性炎症为基础，伴胆囊肉芽肿、重度纤维化增生及泡沫样组织细胞为特征的炎性病变。XGC的病因目前尚不清楚，其病变特点是弥漫性破坏性炎症过程，胆囊壁被泡沫细胞和巨噬细胞浸润，导致增生性纤维化[10]。XGC长期慢性进展是否会转变为胆囊癌，目前说法不一。有文献报道XGC具有恶变倾向，甚至同时伴有胆囊癌共存现象[11]。

1.2 胆囊息肉 胆囊息肉（gallbladder polyps，GBP）又称为胆囊息肉样病变（polypoid lesion of gallbladder，PLG），是指胆囊壁向囊腔内呈息肉样隆起的一类病变，发病率约为0.3%～9.5%[12]。胆囊息肉的发病原因及形成机制较为复杂，结合目前研究来看，胆囊息肉形成风险因素包括：年龄、性别、血脂异常、BMI等[13]。从病理学角度，包含肿瘤性息肉如各种腺瘤，还包括非肿瘤性息肉如胆固醇息肉、增生性息肉等。目前国内常将其分为以下5类：1）胆固醇性息肉；2）炎症性息肉；3）胆囊腺肌病、腺肌瘤；4）腺瘤性息肉；5）增生性息肉。国内外研究资料表明胆囊息肉以良性病变为主，约占80%～90%；恶性病变较少，所有恶性病变中腺癌占绝大多数。吕文才等[14]分析指出胆囊息肉的生长时间，患者的年龄，合并胆囊结石，息肉是否单发，以及患者的性别这5个因素是预测胆囊息肉癌变最有价值的指标，而胆囊息肉直径大于1cm不是胆囊癌的危险因素。宋彦伟等[15]研究胆囊息肉420例发现当胆囊息肉直径＞13 mm时，恶变风险明显增高。有研究表明具有恶变倾向的胆囊息肉有以下特征：1）直径≥10 mm；2）合并胆囊结石胆囊炎；3）单发息肉或无蒂息肉，息肉生长速度快（生长速度＞3 mm/6个月）；4）腺瘤样息肉[16]。

2 可能的危险因素

2.1 胆囊腺肌症 胆囊腺肌症（gallbladder adenomyomatosis，GA）是胆囊的一种非炎症性、非肿瘤性增生性病变，临床无特异性症状，病理特征为胆囊腺体和肌层过度增生，合并黏膜层陷入肌层形成罗-阿氏窦（Rokitansky-Ashoffsinuse，RAS）[17]。胆囊腺肌症的病因不能明确，可能与远端胆道狭窄或神经源性功能障碍、胆囊结石或慢性胆囊炎等因素有关[18]。胆囊腺肌症与胆囊癌存在共同危险因素，如胆囊结石、慢性胆囊炎、胰胆管汇合异常等因素，但胆囊腺肌症形成后是否会进一步促使胆囊癌变仍待研究，1991年，Aldridge等[19]最先指出胆囊腺肌症是胆囊癌的一种癌前病变，目前部分学者认为胆囊腺肌症可能进展为胆囊癌，但也有研究结果不支持这一观点。从基因角度上来看，没有足够证据证实胆囊腺肌症是胆囊癌的一种癌前病变[18]。

2.2 胆道感染

2.2.1 EB病毒 大量研究表明，炎症与肿瘤之间关系密切，是诱发胆囊癌的重要因素[20]。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种人疱疹病毒科亚科中唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒，目前认为，EB病毒与许多恶性淋巴瘤和上皮源性肿瘤有关，全球1%的恶性肿瘤与EB病毒有关[21]。段建峰等[22]通过对胆囊癌患者石蜡标本采用荧光原位杂交（FISH）法进行了肿瘤细胞EBV抗体检测，提示胆囊癌与EB病毒感染有关，且胆囊癌和胆囊良性疾病患者EB病毒感染的发生率不同。目前国内外有关 EB病毒与胆囊癌关系的研究较少，只证实部分胆囊癌患者存在EB病毒感染，但EB病毒是独立的致癌因素，还是在其他高危致癌因素下促进肿瘤的发生，以及其具体的致癌机制尚待深入研究[23]。

2.2.2 伤寒沙门菌 伤寒沙门菌是胞内寄生菌，在肝、脾、肾、胆囊等器官中繁殖，能引起以发热为主的全身性系统传染病，以热带、亚热带地区多见。在全身感染阶段，伤寒沙门菌可从肝脏进入胆囊并引起胆囊的急性炎症（胆囊炎）或长期在胆囊内存在，大约80%～90%慢性伤寒感染者有胆结石[24]。流行病学调查显示伤寒沙门菌和胆囊癌之间有确切的联系。慢性伤寒带菌状态引发肿瘤的确切致病过程还未清楚，目前研究表明，肠内细菌对胆汁盐的降解产物可能导致了肿瘤的产生[25]。

2.2.3 螺杆菌 螺杆菌（Helicobacter）是对螺旋形棒状杆菌的总称，研究表明，螺杆菌感染可能与肝脏及胆道系统疾病，例如胆石症、慢性胆囊炎、胆管癌、肝细胞癌等相关[26]。黄俊等[27]发现原发性胆囊癌患者胆囊黏膜和胆汁中存在Hp感染，且感染率高，初步提示胆道系统Hp感染与胆囊癌有关。

2.3 年龄、性别 年龄是恶性肿瘤发病的主要因素之一，恶性肿瘤发病随年龄增加而快速上升，胆囊癌的平均发病年龄为71.55岁，胆囊癌男女发病率比例大约为1:3[28]。有研究表明，雌激素、孕激素加速胆固醇内源性合成可形成结石，引起胆道平滑肌松弛，增加胆汁中胆固醇分泌，增加胆囊癌的患病风险。绝经年龄晚使得内源性雌孕激素的累计分泌增加，女性生育次数多导致体内雌、孕激素水平反复高，这些是女性胆囊癌患者的危险因素[29]。

2.4 胰胆管汇合异常 胰胆管汇合异常（pancreaticobiliary realjunction，PBM）是指在解剖学上胰胆管共同开口于十二指肠乳头之前，形成一过长的共同管，在十二指肠外汇合的一种先天性畸形[30]。研究表明，胰胆管汇合异常时胆囊癌的发病率明显上升，远远高于无胰胆管汇合异常者；并且发病年龄提前。在扩张的胆管和胆囊中，由于持续的炎症和再生，细胞周期更替增强，这种增强的细胞周期转换可能最终导致增生、发育不良和恶性肿瘤的发生[31]。

2.5 吸烟、饮酒 目前世界范围内有关胆道癌大样本的流行病学研究尚不多见，吸烟、饮酒与胆道癌关系的研究不多且结果不一致。张学宏等[32]采用全人群病例对照研究对上海市区627例胆道癌新发病例以及按性别、年龄、频数配对的959例人群对照，吸烟也许与肝外胆管癌、壶腹癌有联系，未发现吸烟与胆囊癌的显著性关联；未发现饮酒与胆道癌的显著性关联。

2.6 超重、肥胖 肥胖症在全世界范围内已达到流行病学水平[33]，超重和肥胖是癌症发生的危险因素，也是影响癌症患者生存率，增加其病死率的危险因素，流行病学研究表明，当个体体质指数（BMI）在正常基础上每增加5kg/m2时，胆囊癌风险增加31%[34]，目前肥胖与胆道癌之间的联系机制目前尚不清楚，有学者研究认为胆汁中胆固醇的高饱和度和内源性雌激素水平较高都被认为可能与肥胖者中胆道癌的高发有关。张学宏等[35]研究发现肥胖尤其是青年时期肥胖可能是胆囊癌的一个危险因素，高腰臀围比也可能会增加胆囊癌的危险性。

2.7 糖尿病 随着糖尿病发生率逐年上升，大量的流行病学资料显示，糖尿病和肿瘤之间有着密切相关性[36]。2010年美国糖尿病学会（ADA）和美国癌症学会（ACS）联合发表糖尿病与癌症共识报告，报告指出糖尿病患者可能增胆囊癌的发生风险。

2.8 原发性硬化性胆管炎 原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内和或肝外胆管炎症和纤维化所致的多灶性胆管狭窄为特征，原发性硬化性胆管炎的特征是炎症、纤维化和胆汁淤积相互作用。大量研究表明原发性硬化性胆管炎进展为恶性肿瘤的风险较高，以胆管癌最多见，原发性硬化性胆管炎患者由于胆囊内的慢性炎症和淤血也会增加胆囊发育不良和癌的风险[37]。

2.9 遗传因素、环境因素 胆囊癌的发生具有强烈的地理和种族特征，遗传、环境因素在疾病发生发展中有重要作用[38]。流行病学研究已经确定了胆囊癌的发病率有地理和种族的显著差异：美洲的印第安人高发，东南亚地区也比较高，但在美洲和世界的其他地区发病率较低。在种族及种族群体中的高患病率说明遗传参与胆囊癌的发展。有研究表明，过度接触化学品和污染物，如重金属（如镍和镉）、杀虫剂、辐射和氯乙烯以及工业污染物与胆囊癌相关风险增加有关。有动物研究证明暴露于亚硝胺、甲基胆蒽和邻氨基偶氮酚会导致胆囊癌的发展[39]。

通过对胆囊癌的多种危险因素进行研究，了解其作用机制、癌变过程，有助于明确胆囊癌的高危人群，进而对其进行早期预防及诊治；同时，对有效地预防胆囊癌的发生具有重要的临床意义。