动脉僵硬度增加的发生机制及评估方法的研究进展

蔡子纯 李纪明

南京医科大学上海东方临床医学院，江苏南京 211166

动脉僵硬度（arterial stiffness，AS）是评估动脉的功能指标，通常因年龄、炎症等原因导致动脉中膜层的结构和功能发生改变，引起AS 增加。临床上用脉搏波速度（pulse wave velocity，PWV）作为AS 的评估指标，已经成为公认的金标准，并被诸多临床研究发现能够作为独立因素预测心血管事件的发生与发展[1]。虽然AS 改变与动脉僵硬、动脉粥样硬化通过共享相似的风险因素而相互关联，然而在病理形态学上的差异及对心血管事件的预后意义有诸多不同[2]。如能了解动脉僵硬的具体定义、发生机制和目前的评估方法，将能更好地利用这个动脉功能指标对心血管事件、神经退行性病变等疾病进行预测，对干预患者的治疗和预后有极高的价值。

1 AS 增加的概念

1.1 AS 增加的定义

AS 增加主要是弹性动脉的中层发生结构和功能的改变，包括弹性蛋白和胶原蛋白的比例失调[3]，细胞外基质水解酶的产生增多[4]及中层钙化[4]、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）糖化[5]，内皮功能障碍[3]和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型转换[6]等一系列病理生理改变。而动脉硬化作为一种临床疾病，通常是在动脉内膜及中膜发生细胞代谢物的沉积引起血管变硬[7]。其中动脉粥样硬化作为动脉硬化的一种形式，主要是脂肪斑块、胆固醇、钙、结缔组织和其他物质堆积在大中型动脉的内膜层[2]。

虽然都存在钙化，但内膜钙化与动脉阻塞和动脉粥样硬化斑块破裂有关，而中层钙化与血管僵硬、收缩期高血压和增加的PWV 有关[8]。因此，虽然这三者在发病因素上都与年龄、吸烟和高密度脂蛋白水平有关[9]，但AS 在预测心血管事件发生风险上具有极高的价值。

1.2 AS 增加对全身系统的影响

AS 的增加被证实是影响心血管疾病发生风险的重要因素[1]。首先，有研究显示，AS 增加是高血压发生的独立预测因素，且对于高血压患者来说暗示着预后不良[10]。其次，血管壁发生僵硬会导致血管脉动应力和应变发生改变，从而引起内皮剪切力的改变，诱导血管重塑甚至动脉粥样硬化的发生[11]。而当主动脉僵硬时，心脏的后负荷增加，从而引起心肌的耗氧量增加，心肌灌注减少，导致心力衰竭和相关冠状动脉疾病的发生[11]。

除了心血管系统的影响，动脉僵硬还会对一些高灌注器官如脑、肾造成微循环损伤，引起微血管的损伤、修复和重塑，从而导致阿尔茨海默病、血管性痴呆等退行性病变和慢性肾脏病的发生[5]。因此AS 增加，增加了高血压、心力衰竭、神经退行性病变和肾脏疾病等方面的发生风险，如果能够了解AS 增加的机制，就有机会对其病理改变进行靶点调控，逆转僵硬，减少心血管等事件的风险。

2 AS 增加的发生机制

2.1 AS 改变的结构因素

衰老引起的动脉僵硬过程中，最重要的改变就是动脉中膜弹性蛋白的减少和胶原蛋白的增多[3]。弹性蛋白形成的弹性纤维为动脉提供了可逆的弹性，与VSMC 一起构成了动脉泵血能力的基础，而胶原蛋白主要应对血压上升时，限制血管壁的过度膨胀[12]。弹性蛋白的半衰期仅为40～50 年，成年后不再合成[13]，因此当机体发生衰老，体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）代谢产物增多，ROS 和一些炎症因子会对弹性蛋白造成损伤，引起断裂和降解[5]，动脉失去拉伸承载成分，增加的管腔压力或高血压会刺激过多的胶原蛋白生成，而胶原纤维的硬度是弹性纤维的100～1 000倍[4]，因此最终弹性蛋白纤维被更硬的胶原纤维取代[14]，剩余的弹性蛋白与胶原蛋白交联改变了血管的结构与功能，从而导致动脉硬度增加[4]。

此外，弹性纤维的机械断裂会导致蛋白酶及其抑制剂之间的平衡丧失，弹性蛋白被多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水解[4]。另外弹性蛋白具有多个有利于钙沉积的磷灰石矿物质的成核位点，钙盐结合会诱导弹性蛋白的碎裂[3,14]，进而减少弹性蛋白。到了后期，AGEs 增多[5]，能够诱导胶原蛋白与其交联，使血管壁的硬度进一步增加[3]，助长了弹性纤维的脆性和断裂[4]。

如上所述，弹性蛋白在体内并不具备更新的特性，由机械断裂、蛋白水解、中层钙化和晚期糖化引起的年龄或病理相关变化，导致动脉管壁中弹性蛋白的减少，胶原蛋白的增多，是引起动脉管壁僵硬度增加的主要原因。

2.2 AS 改变的功能因素

2.2.1 内皮功能障碍 血管中构成细胞的功能也会影响动脉僵硬的发生，主要包括内皮功能障碍[3,14-16]和VSMC 增殖、钙化[6,17-19]，而其中内皮功能障碍又被认为是动脉僵硬的主要功能性原因。血管张力由内皮细胞生成的血管活性物质的平衡决定[14]，其中内皮细胞分泌的NO 会使血管松弛[14]。但当机体发生衰老或炎症，ROS 产物或炎症因子会降解NO，进而影响血管舒张功能[15]。此外，内皮功能障碍还会因为ROS 产物增多促进氧化应激的增加，对血管产生损伤，进一步引起血管炎症反应和收缩状态，最终导致血管纤维化和动脉僵硬的发生[3]。因此，内皮完整度和合成NO 生物学功能与动脉僵硬的发生密切相关。

2.2.2 平滑肌细胞表型转换VSMC 在维持血管的结构和功能上发挥着至关重要的作用[20]。VSMC 在内膜层，与动脉粥样斑块的启动、发展和稳定相关，而在中膜层，主要维持组织弹性、管壁应力平衡和血管僵硬度[6]。通常，VSMC 处于正常生理状态下的收缩表型，能够促进血管的收缩和舒张，调节血流[6]，同时弹性蛋白能够帮助维持VSMC 的收缩表型[17]。而当出现炎症反应或氧化应激时，VSMC 会从收缩表型向合成表型转化，合成更多的胶原蛋白增加血管硬度，合成MMP促进VSMC 自身向损伤部位的迁移[6]，但同时也减少了弹性蛋白的数量[4]，增加了血管的脆性。

此外，合成型或成骨型的VSMC 会释放细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），具备钙结合能力和成骨细胞样的细胞外基质产生的生物学功能[18]，而后者会诱导内皮细胞和VSMC 产生骨形态发生蛋白[6]，继续诱导VSMC 向成骨型VSMC 转化，最终形成中层钙化[8,18]，增加AS，进而增加血管的刚性。

2.3 动脉僵硬的发生与高血压的因果关系

以前研究者认为血压是AS 增加的始动因素之一，但近些年实验研究发现，动脉僵硬的发生早于高血压的发生[21]。同时这一结果与一些临床队列研究的结果类似，研究者发现动脉僵硬指标的升高与较高的高血压发病风险相关，同时初始血压与进行性主动脉僵硬的风险无关[22]。此外，研究者对治疗不足的高血压患者进行降压治疗时，发现血管结构功能的变化较平均动脉压力对动脉僵硬发生发展的影响程度更高。此外，超声心动图确定的主动脉僵硬度可预测血压正常个体的高血压进展[23]，进一步强调了动脉僵硬对预测心血管疾病发生发展的重要作用。

综上所述，动脉僵硬的成因涉及血管中层结构蛋白的改变、内皮功能障碍和VSMC 的表型转化等，过往研究人员无法确定的血压与AS 改变的先后关系也被证实，AS 的发生往往早于血压的改变，血压波动引起的仅仅是功能上的AS 改变，并非真正意义的结构上改变。

3 AS 的测量与临床应用

临床上反应动脉僵硬的指标有许多，常用的是PWV、中央动脉波形分析、动脉压力容积指数（arterial pressure volume index，API）和动脉脉速指数（arterial velocity pulse index，AVI）[24]及心踝血管指数（cardioankle vascular index，CAVI）。值得一提的是，微RNA（micro-RNA，miRNA）作为一种内源性的非编码RNA，已被发现与AS 的增加有关，因其具有短小、单链、高度保守、便于检测等特点，被认为具有成为检测动脉僵硬的生物标志物的潜力。

3.1 PWV

人体的动脉系统可以被理解成一个动脉树样的传播模型，心脏泵血以后会沿着血管产生一个向前的轴向压力波，并以一定的速度前行，即PWV[25]。临床上为了测量便捷，常使用股动脉脉搏波速（carotid-tofemoral pulse wave velocity，cfPWV）来代替PWV，已有流行病学研究发现其能独立预测心血管死亡风险[2]且有潜力评估糖尿病患者患心血管疾病风险[26]。此外，臂踝脉搏波速度（brachial ankle pulse wave velocity，baPWV）作为临床常用测量指标之一，已被发现是血压纵向升高及新发高血压的独立预测因子[27]。

PWV 也有一些测量上的局限，主要缘于测量位置并没有进行统一标准，且受被检测者的身体状态的影响，但PWV 仍被认为是目前评估动脉僵硬的金标准。

3.2 中心动脉波形分析

中心动脉波形分析包括中心收缩压（systolic blood pressure，SBP）、中心脉压（pulse pressure，PP）和增强指数（arterial reflected wave augmentation index，AIx）。主动脉发生僵硬时，反射波速度变快，会落在收缩压前期，进一步增高收缩压，而舒张压相对减少，进而又增大脉压，减少心肌灌注[28]，因此临床广泛应用AIx 来评估动脉僵硬的程度。高水平的Alx 已被证实与冠心病或糖尿病的全因死亡率有关[26]。此外有研究显示，SBP 比AIx 更能反映动脉僵硬的情况[28]，但波形的传递函数本身不够精准，且AIx 的测量对高频信号要求很高[28]，因此该方法也有一定的局限性。

虽然有许多研究会把PWV 和中心动脉波形的分析指标混合使用，但这些指标所代表的真正生理意义是不同的。PWV 作为正向波的传播速度，代表固有僵硬程度，而中心动脉波形分析的指标中心SBP，中心PP 和AIx 受心率和心室收缩力的影响[28]，因此中心动脉波形指标更与年龄和心功能状态有关。

3.3 API 和AVI

API 和AVI 是新型无创检查动脉功能的手段，通过在手臂佩戴袖带检测脉搏波并对分化的波形进行分析，以此评估动脉僵硬情况。API 主要反映了肱动脉的僵硬，AVI 的增加主要反映从主动脉到肱动脉的僵硬程度，并且有研究证明，AVI 与已知的心血管疾病风险因素相关[29]。

3.4 CAVI

CAVI 是通过血压、心踝PWV、心音监测和心电图计算得出的[14]，反映了主动脉、股动脉和胫动脉的整体僵硬度，改善了测量值对测量血压的依赖性，这种依赖性存在于baPWV中[14]。

3.5 miRNA 与AS

近些年，通过对不同群体进行miRNA 表达谱的分析并检测其动脉僵硬的指标，发现一些miRNA 可能成为潜在预测动脉僵硬的生物标志物，如低水平的miR-21 反映了高血压患者血压控制良好后动脉僵硬的改善情况，并有希望作为高血压预后的潜在标志物以及未来治疗的靶点[30]。miR-425-5p 和miR-451a 有潜力成为类风湿关节炎患者预测心血管疾病风险的生物标志物[31]。miR-29b 在2 型糖尿病患者中显著下调，因此miR-29b 可能作为检测青少年患糖尿病早期AS 改变的生物标志物[32]。miRNA 的血清检测的便捷性使其有潜力成为临床预测、评估和反映PWV 的指标，但其时效性还有待进一步研究。

目前baPWV、API 和AVI 的指标成为流行性病学研究中反映人群PWV 的间接指标。然而评估冠状动脉、脑动脉等不位于体表的AS 的方法尚少，如果有对应方法出现，其能更直接地反映临床心脏、肾脏疾病的情况，那对其早期诊疗，预后分析都有很大意义。

AS 被认可对心血管疾病的预测、诊断、评估和预后有着极大的临床价值。目前研究者在评估AS 时，公认PWV 作为金标准，同时为了检测的便捷性，衍生出baPWV、CAVI 等操作性强的指标来评估AS 的改变，这无疑为大规模的队列研究奠定了技术基础，但不可否定这些方法都存在一定的局限性，与此同时miRNA的血清学检测有潜力成为更加简便的间接评估方法。目前对其机制了解有限，现有的发生机制能够与动脉硬化、动脉粥样硬化进行区分，但疾病之间的相互作用关系极为复杂，而实验研究让我们认识到AS 的改变早于高血压的改变，更加提醒其能够作为早期预测心血管事件发生的珍贵价值。因此，对AS 的临床研究和机制研究有待继续深入，因其有潜力作为一级预防慢性病的早期指标。