鼻咽癌放疗技术与靶区的研究进展

梁忠国 朱小东，2

从世界范围看，鼻咽癌发病极不均衡，＞70%的新发病例来自东亚和东南亚地区，而我国新发鼻咽癌病例占全世界的47.7%［1］。在我国南方地区，鼻咽癌发病率高达25/10万～50/10万［2⁃3］，给人民生命健康带来极大威胁。放疗是鼻咽癌的主要治疗手段。当前，调强放疗技术（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已被广泛开展应用。近年来，螺旋断层放疗技术（helical tomotherapy，TOMO）、质子放疗、碳粒子放疗也已用于鼻咽癌的治疗，其疗效及相关毒副反应陆续被报道。而在精准放疗时代，针对不同鼻咽癌患者的肿瘤特点进行个体化靶区设置，在保证疗效的同时，尽可能缩小照射范围，有助于改善患者生存质量。本文综述了近年来鼻咽癌放疗技术以及放疗靶区的研究进展。

1 鼻咽癌放疗技术

1.1 调强放疗

与二维放疗技术相比，调强放疗技术具有显著的剂量学分布优势，即在提高肿瘤靶区放疗剂量的同时，降低邻近器官辐射剂量。目前为止，PENG等［4］报道了唯一一项前瞻性研究比较调强放疗技术与二维放疗技术治疗鼻咽癌的疗效与毒副反应。该研究发现调强放疗组T3期、T4期患者的5年局部复发率分别降低了11%和19.3%，颞叶损伤、颅神经麻痹等晚期毒副反应发生率也显著降低。2020年，LIAO等［5］报道了IMRT对比二维放疗治疗伴有颅底骨质侵犯的无远处转移晚期鼻咽癌的疗效与毒副反应，结果显示，对于颅底严重侵犯患者（n=466），IMRT组在4年总生存率以及无局部区域复发生存率等方面显著优于二维放疗组，张口困难（＜1 cm）、颞叶坏死的发生率也显著低于二维放疗组。可见，IMRT可使局部晚期鼻咽癌患者的局部控制得到显著改善，降低放疗毒副反应。

与静态调强放疗技术相比，容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）在同等剂量照射情况下，患者的每次放疗时间缩短，该技术可有效缓解大医疗中心患者多、治疗时间长的状况。HE等［6］比较了鼻咽癌患者IMRT与VMRT两种技术的肿瘤靶区、危及器官限量，发现在鼻咽肿瘤计划靶区（planning target volume of nasophaynx gross，PGTVnx）剂量方面，VMRT技术的中位D（95）、D（98）显著高于IMRT，而脑干、脊髓以及视神经所受最大放疗剂量以及耳毒性、张口困难、颞叶坏死等晚期毒副反应发生率则低于IMRT组。CHEN等［7］比较两种放疗技术治疗鼻咽癌的差异，发现VMRT组脑干、脊髓、视神经等危及器官所受最大放疗剂量显著高于IMRT组，两组患者在2年局部区域控制率、无远处转移生存率、总生存率方面差异无统计学意义。2020年，HUANG等［8］比较了VMRT组（n=66）与IMRT组（n=74）鼻咽癌患者的疗效，也发现两组患者在3年局部区域控制率、无远处转移生存率、总生存率方面无显著差异。综上所述，与IMRT相比，VMRT治疗鼻咽癌患者的时间得到有效缩短，疗效相似，但VMRT能否有效降低危及器官照射剂量存在争议，有待进一步探索。

1.2 TOMO技术

2018年，LI等［9］对比了TOMO与VMAT技术治疗10例T早期鼻咽癌患者的放射计划，结果显示，TOMO放疗计划在PGTVnx的D（98）剂量分布均匀性方面与VMAT相当，在脑干、颞叶、晶体、腮腺保护方面显著优于VMAT；而VMAT在视神经、视交叉保护方面显著优于TOMO。WANG等［10］通过回顾性研究对比TOMO与IMRT治疗咽部肿瘤的疗效，两组各480例，发现两组患者在疾病控制率、总生存率方面无明显差异，但该研究中TOMO、IMRT组各有101例为非鼻咽癌患者，且为回顾性研究，因此TOMO与IMRT的疗效仍需进一步探讨。

1.3 质子放疗

质子是一种典型的高能射线，理论上患者不仅可以得到很高的肿瘤放疗剂量，正常器官所受剂量也非常有限。2020年，JIRI等［11］报道质子放疗治疗40例鼻咽癌患者的疗效，其中80%的患者为Ⅲ～ⅣB期，质子放疗剂量为70～76 GyE/35～38 f，结果2年总生存率、疾病控制率、局部控制率分别为80%、75%、84%，3级以上急性放射性皮肤损伤、口腔黏膜炎、吞咽困难发生率分别为14%、7%、9.3%，5%的患者出现3级以上晚期毒副反应（吞咽困难及脑坏死）。与IMRT相比，质子放疗技术能否改善患者生存、降低毒副反应尚缺少“头对头”研究报道。目前，质子放疗治疗复发鼻咽癌患者也有报道。DIONISI等［12］报道质子放疗治疗17例复发鼻咽癌患者，鼻咽复发病灶所受中位剂量为60 GyE，未见3级以上急性毒副反应发生，但23.5%的患者发生了3级以上晚期毒副反应，18个月的总生存率、局部控制率分别为54.4%、66.6%。复发鼻咽癌再程放疗严重的毒副反应为鼻咽大出血、颞叶坏死，这也是导致患者死亡的重要原因，因此认为如果质子放疗能有效降低这些风险，将有助于改善复发患者生存质量，但远期疗效需进一步观察。

1.4 碳离子放疗

碳离子是一种高能射线，理论上可使辐射剂量主要分布在肿瘤组织中，更好地保护肿瘤周围正常组织。WANG等［13］对比了碳离子放疗与IMRT治疗鼻咽癌患者的放疗计划，发现两种计划在肿瘤靶区剂量分布上差异不大，前者在脑干、脊髓、腮腺、视交叉、颞叶、晶体等危及器官保护方面均优于IMRT，但是该剂量学优势能否转换成毒副反应的降低、生存质量的提高有待进一步研究。2020年，HU等［14］也报道碳离子放疗治疗206例局部复发鼻咽癌患者的疗效，放疗剂量为 50～69 GyE（2.0～3.0 GyE/f），中位随访时间为22.8个月，2年总生存率、局部控制率、区域控制率、远处转移控制率分别为83.7%、58.0%、87.3%和94.7%，放疗期间未见3级以上急性毒副反应，3级以上晚期毒副反应发生率分别为颞叶坏死0.97%，颅神经麻痹0.49%，听力下降1.46%，口干0.49%以及黏膜坏死16.02%。

2 鼻咽癌放疗靶区制定

鼻咽癌患者疗效提高的同时，如何改善患者生存质量成为越来越受关注的问题。研究认为，通过缩小靶区或减少部分区域照射范围而不影响疗效，放疗毒副反应及后遗症有望减轻，生活质量也将得到提升。近年来，一些临床研究中心围绕鼻咽癌靶区的勾画展开了相关研究。

2.1 放疗靶区勾画定义

鼻咽癌具有较强的侵袭性，能够突破咽颅底筋膜，向周围组织结构浸润，并可沿着颅底孔道播散。目前报道的常见侵袭路径：咽隐窝→破裂孔→斜坡；咽隐窝→破裂孔→海绵窦→眶尖；咽隐窝→破裂孔、斜坡、岩尖、蝶骨基底部→海绵窦、蝶窦；颈动脉鞘区→斜坡（舌下神经管）、颈椎；茎突前间隙→蝶骨大翼（卵圆孔）→海绵窦；鼻腔→翼腭窝→眶下裂→眶尖→海绵窦。LI等［15］观察2 366例初诊鼻咽癌患者的核磁共振影像学表现，依据肿瘤侵犯解剖结构的发生率将鼻咽周围结构分为高危组（受侵犯概率＞30%）、中危组（受侵犯概率为5%～30%）、低危组（受侵犯概率＜5%）。基于鼻咽癌的侵袭路径及周围结构风险分组［15⁃16］，鼻咽癌靶区国际指南于2018年得以公布，肿瘤靶区（primary gross target volume，GTVp）为影像学所见的鼻咽肿瘤；临床靶区1（primary clinical target volume 1，CTVp1）为高危区，范围包含GTVp+5 mm+鼻咽部；CTVp2为低危区，包含GTVp+10 mm+鼻咽部。在临床靶区勾画过程中，对如何处理邻近结构如上颌窦、后组筛窦、颅底斜坡、蝶窦、翼状窝、鼻后孔等进行定义［17］。2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南更详细地介绍了鼻咽癌靶区定义［18］。在鼻咽癌临床靶区国际指南中，无论是否邻近重要正常结构，CTVp1、CTVp2在GTVp基础上均分别外扩5 mm、10 mm；而CSCO指南指出：在外扩过程遇到邻近重要危及结构方向，CTVp1在GTVp基础上可仅外扩1 mm，CTVp2在GTVp基础上仅外扩2 mm。

然而，无论是国际指南还是CSCO指南，均未对不同T分期的临床靶区勾画进行区分，这将导致T1⁃2期鼻咽癌患者照射范围可能偏大，从而引起不必要的放射性损伤。针对不同T分期患者，如何进行个体化临床靶区勾画，有学者已进行了探索性研究。2020年，MIAO等［19］报道了T1⁃2期鼻咽癌患者个体化靶区的可行性。该研究中对于T1患者，CTVp1、CTVp2定义为在GTVp基础上向后外扩3 mm。在上颌窦层面，国内外指南认为对于任意T分期患者，CTVp2均需要至少包含上颌窦后份5 mm。但该研究中，T1期患者CTVp2范围并不包括上颌窦后份。在斜坡层面，T1期患者CTVp1包含头长肌及椎前间隙，CTVp2包含斜坡皮质；T2期患者CTVp1包含斜坡皮质，CTVp2包含斜坡髓质。该研究共纳入103例T1⁃2N0⁃1期（第六版AJCC分期）患者，中位随访时间为15.2年，结果仅有1例出现局部复发，且为野内复发。2018年，SANFORD等［20］共纳73例鼻咽癌患者（T3⁃4期患者占72%），探索根据增强MRI、CT、PET，以及鼻咽癌的侵犯范围、侵袭路径特点而针对不同T分期患者进行靶区个体化设置的可行性，如对于肿瘤基本偏向一侧的T1期鼻咽癌，CTV只包含同侧咽旁间隙，而不包含对侧咽旁间隙，结果降低了患者放疗后张口困难的风险；鼻腔、上颌窦、筛窦不常规包含在CTV中，只有被肿瘤侵犯或处于高危风险时才给予照射。对于单侧圆孔、咽旁间隙受侵的T4期患者，该研究还对双侧的CTV进行了不同设置，对侧的侧界仅为鼻咽侧缘、前界为鼻咽前缘、上界为破裂孔、下界为鼻咽下缘。与国际指南推荐的靶区定义相比，该研究中T1期患者CTV缩减了62%，T4期患者CTV缩减了36%；对侧腮腺、耳蜗的所受剂量分别下降了54%、34%，对侧视神经的所受剂量分别下降了50%。对于T4期患者，视交叉和对侧视神经所受最大剂量分别下降了46%和37%。该研究共纳入73例患者（T3⁃4期患者占据72%）。中位随访时间90个月，局部鼻咽复发4例，颈部淋巴结复发1例，复发部位均位于GTV区域。由上述研究可见，对不同T分期鼻咽癌患者进行个体化靶区设置，可缩小照射范围，降低周围正常结构的照射剂量，同时未增加复发风险。然而，上述研究中鼻咽癌的个体化靶区设置是否值得推广，尚需要开展大样本的前瞻性对照研究进一步探讨。

2.2 单侧或双侧颈部淋巴结阴性患者的靶区制定

单侧或双侧颈部淋巴结阴性的患者既往均采用双侧颈部Ⅱ⁃Ⅴb区域进行照射，近年来有学者对选择性照射某些区域进行了研究。2017年，TANG等［21］探讨关于单侧颈部淋巴结阳性鼻咽癌患者放疗时对侧颈部仅照射Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区域的可行性，共189例患者在颈部淋巴结阴性侧仅进行上半颈部区域照射（A组），357例患者对双侧颈部均行Ⅱ⁃Ⅴb区域照射（B组）；中位随访时间为49.9个月，与B组相比，A组患者未出现颈部淋巴结复发率升高的态势，且总生存状况与之相当。2019年，XIAO等［22］也比较了不同颈部照射区域下的双侧颈部淋巴结阴性鼻咽癌患者的影像资料，该研究中一组患者采用双侧颈部Ⅱ⁃Ⅴb区域进行照射，另一组患者采用双侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区域照射，Ⅳ、Ⅴb区域不照射。与下颈部照射组相比，上颈部照射组总生存与之相当，且颈部淋巴结区域复发率未表现出增加态势。在放疗结束32个月时，上颈部照射组患者在与人交流、对话、发音音量方面均优于下颈部照射组，患者生活质量得到提升。可见，对于单侧或双侧颈部淋巴结阴性的患者，选择性进行颈部淋巴结区域照射安全可行，且有助于改善患者生活质量。

2.3 诱导化疗后鼻咽癌的靶区制定

依据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，诱导化疗联合同步放化疗为局部晚期鼻咽癌患者的推荐方案之一（1类证据）［23］。鼻咽癌患者接受新辅助化疗后肿瘤区域会出现不同程度的缩退，如何放疗靶区设置成为需要考虑的问题。2019年，ZHAO等［24］报道关于新辅助化疗后鼻咽癌患者依据肿瘤缩退情况调整放疗靶区的长期随访结果。该研究共纳入112例Ⅲ⁃Ⅳb期患者（第六版AJCC分期），靶区调整如下：新辅助化疗前、后影像检查所见的鼻咽肿瘤范围分别为化疗前、化疗后GTVnx；高危临床区域：在pre⁃GTVnx、post⁃GTVnx基础上分别外扩5～10 mm为化疗前、后临床靶区体积，其中post⁃CTV1必须包括新辅助化疗后pre⁃GTVnx缩退的区域；新辅助化疗后淋巴结临床靶区（post⁃CTVnd）依据化疗前淋巴结肿块体积（gross tumor volume of node，GTVnd）勾画；放疗剂量调整如下：post⁃GTVnx 68 Gy/30 f，post⁃GTVnd 62～66 Gy/30 f，post⁃CTV1 60 Gy/30 f，post⁃CTV2 54 Gy/30 f。该研究结果显示10年总生存率达79.5%，10年无局部区域复发生存率为89.0%，12例复发患者中，仅有1例发生野外复发，边界复发1例。2018年，YANG等［25］报告一项Ⅲ期临床试验，主要对比依据新辅助化疗前、后鼻咽肿块区域勾画的GTVnx、CTV1、CTV2进行照射治疗的疗效与生活质量，其中97例以新辅助化疗前靶区勾画方式照射（A组），115例以新辅助化疗后靶区勾画方式照射（B组），结果显示，B组患者的GTVnx、CTV1体积均显著小于A组，部分危及器官（如颞叶、视神经、晶体、腮腺等）所接受的照射范围体积也显著小于A组；生存分析显示，两组患者3年总生存率相当，B组患者局部复发风险并未增加，且治疗结束2年后的认知功能显著优于A组。可见，关于新辅助化疗后肿瘤出现缩退的患者，对鼻咽肿块靶区体积、临床靶区体积进行一定程度的缩野照射是安全可行的，且能够降低危及器官受量，提升生存质量。

3 小结

在调强放疗时代，鼻咽癌患者疗效得以提高的同时，放疗毒副反应也减轻。IMRT、VMRT、TOMO疗效相当，但能否有效降低危及器官照射剂量尚需进一步探讨，其中VMRT可有效缩短治疗时间。当前，报道质子、碳离子放疗技术治疗初诊鼻咽癌的研究较少且样本量小，能否实现降低患者近期和远期毒副反应，尚需大样本、前瞻性研究证实。在鼻咽癌靶区勾画方面，基于鼻咽癌侵袭路径及周围结构不同风险分组的国内外指南已公布，这有助于提高我国各中心进行临床实践的同质性。此外，针对不同T分期、单侧或双侧颈部淋巴结阴性、诱导化疗后肿瘤缩退等患者的个体化靶区设置，在不降低疗效的同时可显著降低周围正常组织的放射剂量，改善生活质量。如何通过新的放疗技术及个体化靶区设置降低患者正常组织器官的放疗剂量，提高生活质量，是未来的重要研究方向。