生物复合材料在糖尿病足溃疡中的应用

赵 喆，马宝通

糖尿病足溃疡是糖尿病常见的一种慢性严重的合并症，是与糖尿病患者肢端神经病变和周围血管病变相关的一系列临床足病。糖尿病足溃疡是与延迟愈合和高截肢率相关的健康问题，导致巨大的临床和社会负担。对糖尿病足溃疡相关病理生理了解的进步有利于药物递送系统的发展，可以更有针对性地促进伤口的愈合。本文通过综述糖尿病足溃疡的病因病机以及多种类型伤口外用生物材料的发展，为临床治疗总结出更多选择。

1 流行病学情况

慢性伤口是指不遵循正常愈合进度而持续的伤口，通常持续3个月以上[1]。糖尿病足溃疡是世界范围内非创伤性大肢体截肢最常见的原因，也是治疗最昂贵的伤口类型。如今，已经有3.82亿人被诊断出患有糖尿病，其中25%的患者会患上足部溃疡[2]。到2025年，预计将有超过5亿人患有糖尿病，1.25亿糖尿病患者会患上足部溃疡，而2000万糖尿病患者将接受截肢术[3]。除了对患者个人的影响外，糖尿病足溃疡也严重浪费了医疗保健资金。由于所有这些原因，慢性糖尿病溃疡已成为重要的公共卫生问题。

2 病因及发病机制

伤口按病程可分为2种不同的类型，急性伤口和慢性伤口。急性伤口包括外科伤口、创伤性伤口、烧伤等，愈合迅速。而慢性伤口包括压迫性溃疡、腿部溃疡、糖尿病足溃疡等，需要更长的时间来治愈。正常的伤口愈合是通过一系列连续复杂的程序完成的，这些程序经过止血、炎症、增殖和重塑四个阶段，而慢性伤口在到达愈合后期之前就停滞了。影响糖尿病伤口愈合的因素主要有：1)高血糖水平：伤口愈合率由于高血糖水平而显著降低，因为它阻止营养和氧气给细胞提供能量，阻止免疫系统有效运转，增加细胞内的炎症。2)神经病变：糖尿病患者的感觉、运动和自主神经都受损，因此糖尿病患者的感觉不足导致无法感受到外界的刺激，例如压力、热量等。3)血管病变：糖尿病改变了股动脉和足部动脉血运的分布，这种微循环障碍发生在糖尿病的早期阶段。因此，毛细血管的大小减小，基底膜僵硬，和小动脉缺损。4)免疫系统受损：糖尿病也影响机体免疫系统的功能。由于免疫系统的功能差，伤口愈合率变慢，因此感染的风险增加。

3 治疗

3.1 慢性伤口的治疗 目前有几种治疗糖尿病足溃疡的常用方法。标准处理包括清创、改善血糖调节、感染控制、湿性敷料以帮助伤口愈合和重建血运。当标准处理疗效不佳时，会采用一些较新的伤口处理方式。有报道重组血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β1）可促进伤口愈合[4]。也有其他治疗产品可减少基质金属蛋白酶的高水平[5]。也可以使用生物皮肤等，它们具有无细胞支架形式的皮肤结构[6-7]。尽管提供多种不同的治疗方案，许多患者的伤口仍无法治愈。

3.2 糖尿病伤口愈合的材料与策略 当前为了加速伤口愈合过程，研究者们开发了多种具有生物相容性的改良生物聚合物材料[8-9]。生物材料是可替代或补充人体组织器官功能的非药物材料。这些物质能够保持与体液以及组织的长时间接触，而产生的不良影响可忽略不计。生物活性敷料和天然、合成或半合成聚合物也能够帮助伤口康复。

3.2.1 水凝胶 水凝胶在药物传递中具有潜在的应用前景。它们具有生物相容性，其作为可生物降解的材料已经用于细胞封装、组织工程、伤口愈合等领域。Pietramaggiori等[10]开发出从微藻衍生的聚N-乙酰基葡糖胺水凝胶，这种凝胶系统已被FDA批准用于治疗糖尿病足溃疡。Wei等[11]设计含抗菌肽和富含血小板血浆的水凝胶，可通过调节炎症加速胶原蛋白沉积和血管生成来显着改善糖尿病小鼠感染中的伤口愈合。此外，该水凝胶对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌显示出显著的抗菌活性，抑制了促炎因子[肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6），增强了TGF-β1和VEGF的产生。水凝胶制剂的主要限制在于它们在过度渗出的伤口中疗效不佳，其吸收性不足使得其作为高度渗出伤口的治疗选择受到限制[12]。

3.2.2 支架系统 支架允许刺激各种信号分子的黏附、迁移和增殖，以及重塑和瘢痕形成。体内实验证实，支架可诱导糖尿病小鼠创面的血管新生、再上皮化和胶原沉积，并抑制炎症反应。Ghasemi-Mobarakeh等[13]报告了一种有益的联合聚己内酯/明胶纳米纤维支架，承载硅酸盐生物陶瓷颗粒用于糖尿病伤口愈合。这些制备的粒子通过共电纺丝过程在聚己内酯/明胶纳米纤维的内核中良好的分布，同时具有缓慢释放的作用。Karri等[14]制备了负载姜黄素的胶原藻酸盐支架，在糖尿病鼠体内实验表明，纳米混合支架治疗的伤口比对照组和安慰剂支架组的伤口显着收缩。此外，获得的结果还表明，纳米支架组发生了完全的上皮化和明显的肉芽组织形成，安慰剂支架组缺乏致密的胶原蛋白沉积，而对照组则有炎症细胞存在。

3.2.3 原位注射水凝胶 有研究表示，制备海藻酸钠和壳聚糖为基础的可注射水凝胶并加载姜黄素，可延长药物释放有助于伤口愈合。纳米姜黄素能够从所制备的水凝胶中缓慢浸出，促进成纤维细胞增殖、胶原生成和毛细血管形成，所有这些都有利于糖尿病创面愈合[15]。在单独的研究中，还制备了由自由基聚合开发的原位成形注射系统，并评价了创面愈合能力。这种多功能可注射水凝胶系统通过抑制炎症、使上皮再上皮化以及促进血管生成显示出促进糖尿病溃疡愈合的特性[16]。

3.2.4 透明质酸（HA） 透明质酸是非常亲水的生物材料，广泛分布于神经组织、滑液、上皮和结缔组织[17]。它具有较高的吸水性、保水性和润滑性，并对各种细胞功能，例如粘附、增殖和迁移有影响。伤口愈合的重要组成部分与HA相互作用。Chen等[18]报道了透明质酸-聚维酮-碘化合物在糖尿病创面愈合中的主导作用。结果表明，与低分子量的含碘的对应物相比，高分子量的透明质酸与聚维酮-碘的结合提高了伤口的愈合潜力。组织学显示，与对照组相比，高分子量透明质酸加聚维酮-碘组的新生血管明显增加，炎症反应得到抑制。免疫组化染色显示Ki67，脯氨酰4-羟化酶和血管内皮生长因子表达显著增加。Hsu等[19]开发的透明质酸为基础的水凝胶也显示出增强糖尿病伤口愈合的能力，但还缺乏大量长期的临床病例观察。

3.2.5 海藻酸及其盐类 海藻酸或海藻胶是阴离子多糖，广泛分布于海藻细胞壁[20]。当细胞被封装在藻酸盐珠中时，藻酸盐具有增强细胞生长和存活的特性。藻酸盐显示止血特性，因此可以以水凝胶或海绵的形式用于治疗伤口。藻酸钙具有增强某些细胞增殖和黏附活性的能力。已知藻酸盐具有强大的亲水性，可以保持其重量20倍以上的体液和水分。Rezvanian等[21]用载有辛伐他汀的藻酸盐-果胶水凝胶敷料治疗糖尿病鼠伤口，在治疗第21天伤口愈合率为99%，且没有任何不利的全身性反应。组织学分析定性显示可增强上皮再生和胶原沉积。

3.2.6 壳聚糖 壳聚糖是天然来源的甲壳素共聚物，它是真菌细胞壁外骨骼中最丰富的组分[22]，壳聚糖可以以不同的形式被工程化。含壳聚糖复合材料的神经肽和神经降压素-壳聚糖复合材料与含简单壳聚糖衍生物的材料相比，在糖尿病创面愈合中具有很更好的效果。Liang等[23]将银纳米颗粒装载于壳聚糖冻干海绵上，结果显示这种复合材料使目标伤口愈合显著改善。Lee等[24]制备共载银纳米粒和生长因子的壳聚糖复合水凝胶治疗鼠糖尿病伤口，伤口愈合效果显着增强，并且在第14天达到97%的伤口闭合程度，高于另两个对照组（7.4%）和（18.9%）。组织学分析证实，经复合水凝胶处理的伤口表现出彻底的上皮再生，充分的胶原蛋白沉积和加速的胶原蛋白成熟。尽管在糖尿病伤口愈合中有潜在的应用，但壳聚糖基敷料和壳聚糖支架仍存在生物稳定性差、机械强度弱和半衰期短等问题。

3.2.7 角蛋白 角蛋白存在于包括蹄、爪的角质组织中以及脊椎动物上皮。角蛋白具有可溶解性、结构完整性、天然生物相容性、良好的生物活性和可控降解性，是一种完美的生物医学聚合物。糖尿病患者角蛋白的治疗潜力大[25]。Jull等[26]最近发现，与标准敷料相比，羊毛衍生角蛋白敷料在控制糖尿病伤口愈合方面非常有效。Chen等[27]采用改进的方法制备葡萄糖触发的原位形成角蛋白水凝胶，在糖尿病鼠的体内实验中，与对照组相比促进全层伤口愈合，组织学表现表明，此作用是通过促进伤口中的血管生成而实现的。

3.2.8 纤维蛋白 纤维蛋白是通过特异性丝氨酸酶的作用从纤维蛋白原提取的蛋白凝血酶，纤维蛋白的主要作用是止血。纤维蛋白的结构及其修饰功能在肥胖和糖尿病等复杂疾病的创面愈合中起着重要的作用[28]。这些特异性支架表现出组织的快速颗粒化、胶原沉积和上皮化。纤维蛋白胶与纤维蛋白原在一定浓度范围内的组合已被证明在控制糖尿病伤口愈合方面非常有效[29]。Losi等[30]等开发出基于纤维蛋白掺有VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）纳米粒支架，在糖尿病鼠（db/db）的伤口模型中，组织学分析显示，与对照组相比，治疗组诱导完全上皮再生，肉芽组织形成/成熟度和胶原蛋白沉积均增强。

3.2.9 丝胶蛋白 丝胶或丝胶蛋白又称脱胶蛋白或丝蛋白，是从蚕茧中提取的。它也通过激活成纤维细胞增殖而促进伤口愈合，并使胶原生成增加[31]。丝胶和蚕丝蛋白具有激活免疫应答的能力,丝胶还被认为具有轻度到中度的抗炎作用特性[32]。丝胶蛋白是一种天然的生物活性化合物，具有较强的抗菌和抗氧化潜力。在伤口愈合过程中，它促进细胞增殖和附着的作用[33-34]。尽管对于糖尿病伤口愈合观察到充分的积极结果，用于生物材料的高浓度丝胶蛋白已显示出对人细胞的有毒性[35]。

3.2.10 明胶 明胶的主要来源是变性胶原。与胶原相比，明胶具有生物可降解性、生物相容性和非免疫原性。明胶在伤口愈合的止血阶段发挥作用。新罕布什尔大学的研究人员已经开发出来了含明胶的新型可注射水凝胶，在糖尿病伤口中具有显著的愈合作用[36]。这种水凝胶的特殊结构特性之一是高孔隙率，这允许周围细胞向伤口迁移。该制剂的关键成分是明胶与转谷氨酰胺酶的共载，其可维持较长时间的凝胶化释放，进而提高了愈合性能。雷霆等[37]开发明胶/白芨胶－三七多孔材料，与凡士林组和空白组对照比较，治疗组造模第3天、第7天，明胶/白芨胶－三七组的β-连环蛋白（β-catenin）、RSPO-3蛋白表达水平均明显高于其他组，糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表达水平明显低于其他组，差异有统计学意义。

3.2.11 果胶 果胶是一种可生物降解和生物相容的聚合物，广泛应用于靶向给药、食品、组织工程和伤口愈合材料中。化学修饰的柑橘果胶具有良好的抗血栓形成作用，可用于伤口护理。亚麻复合敷料，其中果胶和纤维素为主要成分，该辅料已被证明能够促进糖尿病足溃疡快速愈合。还有研究显示，在应用亚麻复合敷料之前，19.6 cm2伤口的大小在12周内没有改变，而应用此种敷料后，伤口大小分别降低到18 cm2、16.45 cm2和12.25 cm2。

4 结论

糖尿病患者慢性溃疡是全球医疗系统的主要经济负担，如果不能有效治疗，会导致截肢、高死亡率等问题。本文综述了以新的生物材料为基础的，通过刺激细胞迁移、血管生成、组织再上皮化或再生来改善伤口愈合的多种方法和材料。随着对糖尿病伤口愈合主要机制更深入了解，新的生物材料或聚合物制剂的工业化也会不断发展。这些新颖的更先进的方法可以很好地增强个性化治疗的建立，并且有助于糖尿病伤口治疗策略的定制。