PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的不良反应与中医药干预的研究现状

王 旭, 侯梦雪, 胡 越, 王晓玲

(天津中医药大学中西医结合学院, 天津 301617)

肺癌是我国乃至全球致死率最高的恶性肿瘤，仅2020年新增肺癌死亡人数就达179.6万，远高于位居第二位的胃结肠癌[1]。肺癌发病隐匿，易与其他呼吸道疾病相混淆，早期诊断率低。患者确诊肺癌时大多已属晚期，错失了手术的最佳时机，多采用放化疗、靶向治疗、免疫疗法等多模式治疗方案，患者预后极差。近年来，以程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡因子配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)单克隆抗体(monoclonal antibodies，mABs)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在包括肺癌在内的多种肿瘤治疗中疗效显著，患者长期生存获益明显。但随着PD-1/PD-L1 mABs在临床使用中逐步推进，其免疫相关不良反应(immune-related adverse event，irAEs)也凸显出来，药物临床应用受限。中医药作为我国传统瑰宝，不仅能增敏ICIs，提高临床反应率，而且还可有效减轻放、化疗和免疫治疗等相关不良反应，提高患者生活质量，因其增效减毒作用确切，临床愈加趋向中医药辅助治疗。笔者拟对PD-1/PD-L1 mABs治疗肺癌的irAEs和中医药干预的现状进行述评，以期为肺癌的临床治疗提供新的思路。

1 PD-1/PD-L1 mABs的药理机制

机体免疫系统清除癌细胞，需要抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APCs)识别肿瘤细胞特异性抗原，然后启动T细胞免疫应答。抗原特异性的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)完全活化，需要“双信号”的共同参与，即T细胞表面受体(T cell antigen receptor，TCR)识别APCs(树突状细胞和巨噬细胞)表面的MHC-抗原复合物产生的TCR信号，APCs与T细胞表面相互结合的共刺激分子提供的协同刺激信号。随着T细胞活化，T细胞通过表达“免疫刹车”PD-1/PD-L1等共抑制分子，与其配体结合发挥负性免疫调控作用，精确调节细胞免疫应答的程度和持续时间，避免机体过度应答引起的损伤，维持着免疫内环境稳态。

免疫检查点PD-1分子表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞、APCs表面，有PD-L1、PD-L2两个配体，PD-L1是其参与肿瘤免疫环节的主要配体，它们均属免疫球蛋白超家族B7成员。在正常情况下，PD-L1 mRNA人体组织几乎都表达，PD-L1蛋白却仅表达于APCs及某些上皮细胞。PD-1/PD-L1传递负向免疫调节信号，通过抑制淋巴细胞功能、诱导活化的淋巴细胞凋亡来维持外周T细胞耐受和调节炎症反应程度，避免发生自身免疫性疾病。但在肿瘤发生时，PD-L1可异常高达于非小细胞型肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、肾癌、前列腺癌等癌细胞及APCs[2]，并与CTL表面的PD-1结合产生免疫抑制信号，阻断CTL的增殖、细胞因子产生，降低其细胞毒活性，导致CTL耗尽和凋亡，最终使肿瘤细胞发生免疫逃逸[3]。当肿瘤细胞和CTL间的PD-1/PD-L1通路被阻断时，肿瘤细胞对CTL的抑制状态被解除，CTL则可恢复免疫监视和杀伤功能。PD-1/PD-L1 mABs正是通过特异性地结合PD-1受体或PD-L1配体来阻断这一过程，促进效应T细胞的活化及增殖，增强细胞免疫，从而恢复机体的抗肿瘤免疫力。

2 PD-1/PD-L1 mABs的临床应用

随着诊疗技术水平的不断提高，对晚期肺癌的治疗已从传统的放化疗发展到分子靶向治疗，继而又进入了免疫治疗时代。特别是PD-1/PD-L1 mABs的应用使得晚期肺癌的治疗取得重大突破，成为其临床治疗不可或缺的一部分。目前，国内已批准上市的PD-1 mABs有替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)和信迪利单抗(sintilimab)四种国产制剂，帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)两种进口制剂；批准上市的PD-L1 mABs有度伐利尤一处异常单抗(durvalumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)。

2.1PD-1 mABs:在PD-1 mABs单药使用中，Pembrolizumab能明显改善PD-L1表达阳性的肺癌患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)，尤以PD-L1阳性表达率超50%的患者最为适用，其被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)及中国国家药品监督管理局(Nation Medical Products Administration，NMPA)批准用于晚期NSCLC患者的一、二线治疗。Nivolumab因疗效高于化疗、不良反应低于化疗，在临床应用有较大的价值，已被FDA和NMPA批准用于晚期非鳞癌NSCLC患者的二线治疗。在我国，针对NSCLC晚期患者的联合疗法中，pembrolizumab、camrelizumab、sintilimab和Tislelizumab联合培美曲塞已被我国NMPA批准用于一线治疗；Pembrolizumab联合紫杉醇、Sintilimab联合吉西他滨被批准用于NSCLC晚期鳞癌患者的一线治疗[4]。

2.2PD-L1 mABs:在PD-L1 mABs单药使用中，舒格利单抗对于NSCLC Ⅲ、Ⅳ期患者均具有良好疗效。Atezolizumab联合紫杉醇已被FDA批准用于NSCLC晚期患者的一线治疗。临床还发现，舒格利单抗联合培美曲塞、Durvalumab可显著延长放化疗后患者的带瘤生存时间，故FDA批准它们用于NSCLC Ⅲ期患者放化疗后的巩固治疗[4]。

3 PD-1/PD-L1 mABs的不良反应

尽管与传统肿瘤治疗手段相比，PD-1/PD-L1 mABs引起的严重不良反应相对较少，但在一项涉及20128名患者的125项临床试验的系统评价和荟萃分析中，所有级别irAEs的总发生率为66.0%，3级或更高级别的irAEs发生率为14.0%[5]，若经ICIs联合治疗的患者这一比例将再次大大增加。同时PD-1/PD-L1 mABs引起的irAEs可涉及全身多个脏器，临床发生具有一定的滞后性，有可能发生致死性病例，临床应提高监测与预防。

3.1PD-1 mABs常见相关不良反应:Pembrolizumab是一种人源化的抗PD-1 mABs，在2014年由FDA批准用于临床治疗黑色素瘤，随后发现它也可与化疗药物联合治疗NSCLC晚期患者，疗效确切，属临床一二线用药。但在一项KEYNOTE-024研究中，接受Pembrolizumab治疗的患者中有29.2%发生了irAEs，甲状腺功能减退(9.1%)，甲状腺功能亢进(7.8%)，肺炎(5.8%)，输液反应(4.5%)发生率较高[6]，其中肺炎是最常见的严重不良反应，也是导致患者停药的主要原因。Nivolumab因其客观缓解率和安全性显著，于2018年成为我国首个获批用于晚期NSCLC治疗的PD-1 mABs。在一项中国NSCLC临床研究(CheckMate 078)中，与化疗相比，Nivolumab可明显降低患者死亡风险(32%)，同时接受nivolumab治疗的患者发生3～4级不良反应仅为10%，远远低于化疗组的47%。nivolumab引起的不良反应多为皮疹、疲劳和食欲下降等，但仍存在6%的患者因无法耐受不良反应而停药。Tislelizumab是对PD-1受体具有高度亲和力的IgG4 mABs，于2021年初被NMPA批准用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗。Tislelizumab与化疗药物联合使用可获得较大临床收益，但其副作用不可忽视。一项基于300人的临床试验表明，Tislelizumab引起的最常见的不良反应为贫血，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶增加，严重者会出现肺炎、肠梗阻、上消化道出血等，甚至8%的患者因此停药[7]。

3.2PD-L1 mABs常见相关不良反应:Atezolizumab于2016年被FDA批准用于NSCLC晚期患者的二线治疗。临床试验表明，Atezolizumab安全性良好。在一项针对677例PD-L1阳性表达患者的研究中，以疲劳(18%)、恶心(10%)等不良反应多见，11%的患者出现治疗相关的3～4级不良反应，其中6%的患者因不良反应难以耐受而终止治疗，没有致死病例[8]。Durvalumab于2018年成为首个在国内申请上市的PD-L1 mABs，在NSCLC晚期患者中耐受性良好。在一项涉及444人的ATLANTIC研究中，大多数不良反应程度较轻，最常见的是肺炎、疲乏和输液相关不良反应，均在可控范围之内，且无肺炎致死病例。同时还发现，PD-L1高表达的患者发生3～4级不良反应高于低表达患者，EGFR-/ALK-患者发生肺炎相关不良反应高于EGFR+/ALK+患者[9]。

3.3PD-1/PD-L1 mABs不良反应相关机制:目前，PD-1/PD-L1 mABs引起irAEs的机制尚不完全明确，这可能与机体免疫系统功能状态改变有关，如机体免疫系统被过度激活、自身免疫耐受性被破坏，或者机体对抗原的识别更敏感进而攻击自身组织。如前所述，PD-1与PD-L1的结合可产生“免疫刹车”的效果，负性调控机体免疫系统。当应用PD-1/PD-L1 mABs时，效应T细胞过度激活、调节性T细胞功能降低、γ-干扰素和肿瘤坏死因子等炎性因子大量分泌、活化的B细胞产生抗体及T细胞对正常组织和肿瘤之间的共有抗原产生反应，随之引起irAEs[2]。

4 中医药对PD-1/PD-L1 mABs不良反应的治疗

irAEs可影响人体所有系统的器官，通常累及皮肤、胃肠道、肝、肺和内分泌腺，而其他器官脑、心脏、肾脏、眼等较罕见。irAEs大多为1～2级，极少数情况下机体会发生比较严重的免疫性炎症，如肠炎、肺炎、肝炎及心肌炎等[10]。目前，对于irAEs现代医学尚缺乏有效的防治手段，大部分症状早期经糖皮质激素治疗可缓解，可仍有少数严重的irAEs能危及生命。在一项回顾性研究中数据显示，使用>10mg泼尼松龙等糖皮质激素会降低ICIs的反应率、NSCLC晚期患者的PFS和OS，导致预后不良[11]。3～4级的irAEs需大量、长期使用糖皮质激素冲击治疗，患者易出现类固醇性糖尿病、骨质疏松和股骨头坏死、肌无力、电解质紊乱、感染等各种不良反应，严重影响患者生活质量。因此，亟需寻找更有效的方法来应对irAEs，医生应早期监测、识别，根据irAEs的严重程度进行个体化治疗以取得最佳治疗效果。针对常见的轻重症irAEs，如疲劳、皮肤瘙痒、红斑、恶心、腹泻、贫血和天冬氨酸转氨酶升高等[12]，中医认为PD-1/PD-L1 mABs引起的“免疫药毒”是发生irAEs的主因[13]，主张通过四诊合参，在对患者症状体征进行辨证论治的基础上确定病位、病性，并结合机体整体情况立法选方、随症加减，通过“祛风散寒，清热利湿、补气养血、调畅气机”，从整体双向调节免疫系统维持机体免疫自稳，对患者实现个性化、精准治疗。中医因人而异的治法实际与现代医学推崇的精准施治理念相契合。中医倡导的以整体、开放的角度治疗疾病，可使患者从联合治疗中获益最大。

4.1免疫性肺炎:免疫性肺炎的发病率较低，NSCLC患者的发病率约为5%，一旦发生风险极高，其临床以咳嗽、呼吸困难，憋闷等症状为主，中医故将其归属为“咳嗽、喘证、肺胀、支饮”等范畴。该病病位在肺，与心、肝、肾关系密切。PD-1/PD-L1 mABs的中药性能为四气属温，五味属甘、辛，归肺、脾、肾三经[13]，其可经口侵袭肺脏，入里化热，炼津为痰，痰热壅肺，肺脏出纳失常而发为咳嗽，而晚期肿瘤患者多正气亏虚，故该病病机为本虚标实，正虚无力抗邪而致痰、热、瘀结于体内，治疗应在益气养阴的基础上加以清热宣肺，化痰止咳之法，以野荞麦、射干肃肺祛痰，黄芪、党参、太子参、北沙参等益气扶正，加以四君子汤益气健脾，若久病累及肺肾，可加用熟地黄、巴戟天等益肾填精。

4.2免疫性结肠炎:免疫性结肠炎因有腹痛、腹泻、血便等主要临床症状而归属于“泄泻、肠风、痢疾”等范畴，病位在大肠，同时与肝、脾密切相关，脾失健运是关键。《景岳全书·泄泻》则曰“脾弱者，因虚所以易泄”，脾气虚弱，运化无力，致使水谷传导失司，清浊不分，和污而下，故发为泄泻；湿热侵袭大肠，阻遏气机，气机不畅则腹痛；同时湿热损伤血络则便血。此病是以脾胃虚弱为本，湿热蕴结、瘀血阻滞、痰湿停滞为标的本虚标实病证，治疗需辩虚实寒热，应以补虚泻实为治疗大法，以太子参、炙黄芪、炒白术、炒山药、炒薏苡仁等补虚，仙鹤草、炒海螵蛸、石榴皮等止痢，浙贝母、马齿苋、鸭跖草等泻实。

4.3免疫性肝炎:免疫性肝炎较少见，发生率常<5%，3～4级极罕见，但当与其他ICIs如CTL相关抗原-4 mABs联用时，发生率增高，临床以乏力、食欲减退、黄疸、肝区疼痛等症状多见，其归属于“胁痛、黄疸、积聚、鼓胀、水肿”等范畴，该病病位在肝、胆，涉及脾、胃、肾。肝主疏泄、脾主运化，肝气郁结致使气滞血瘀，脾失健运引起湿浊内生，血瘀湿滞日久则脉络失和，加之热毒伤阴，导致肝肾阴亏，故此病病机为肝脾肾虚损引起湿热瘀血相互胶结，本病虚实夹杂，以虚为本。治疗上应首辨虚实，补虚泻实，补虚以补气、健脾、滋阴、补肾为主，泻实以清热、利湿、解毒、疏肝、通络为主。有医者自拟桃红金兰茜丹汤，方中桃仁、茜草、红花活血化瘀，郁金、泽兰、地鳖虫行气通络，丹参养血柔肝，柴胡行气疏肝。诸药合用疏肝通络、祛瘀生新，临床疗效突出。

4.4免疫性心肌炎:凡在使用ICIs后出现心悸、胸闷、呼吸空难、肺水肿等症状的患者应高度警惕免疫性心肌炎。中医依据其症状可归属于“心悸、怔忡、胸痹”等范畴，病位在心,同时与肝、肾、脾密切相关。脾胃虚弱致使气血生化乏源，心失所养则心悸怔忡；肾阴亏虚，阴虚火旺，致使虚火上扰心神，可发为心悸；肝失疏泄，肝气郁结，郁而化热，上扰心神，同样会出现心悸症状。治疗应辨别虚实，虚证应以益气养阴为原则，常用药物有五味子、党参、黄芪、炒白芍、地黄、白术等；实证多以疏肝驱邪为主，常用药物有柴胡、金银花、连翘、苦参、黄连、生地黄等。

5 结 语

据报道，以PD-1/PD-L1 mABs为代表的ICIs使NSCLC晚期患者的5年生存率由化疗的5%提高至16%～23%[14]，ICIs的单药治疗日益成为治疗晚期肺癌的重要手段，但仅使用ICIs临床有效率低，约20%左右，绝大多数患者无法从免疫单药治疗中获益。与传统治疗方式相比，ICIs虽显示出了更好的疗效，减缓了肿瘤进展，延长了患者的生存期，但ICIs独特的irAEs已成为制约其临床应用的瓶颈。联合疗法可使各药优势互补、强强联合，进一步提高临床疗效，扩大受益人群，个性化的免疫联合疗法是未来肿瘤治疗的主流方向。中医药讲求辨证论治和整体审察，与肿瘤个体化精准治疗理念相合，且其具有减毒增效作用能与ICIs优势互补，在临床上展现出良好的应用前景。但当前中医药治疗ICIs毒副作用仍属于起步阶段，面临诸多问题：首先，如对于免疫性肺炎、肝炎、心肌炎、神经毒性等急重症irAEs，在短期内可迅速危及患者生命，而中药起效慢，是否适用于这些急重症尚待研究；若适用，应何时用药，用量又是多少。其次，临床缺乏具有明确缓解ICIs毒副作用的中药。尽管研究已证明中医药控制脏器炎症疗效确切，如柴胡、金银花、葛根、龙胆草、五味子、墨旱莲等单味中药，扶正化瘀方、茵陈蒿汤、栀子大黄汤、保肝解毒汤等复方，鳖甲软肝片、黄栌口服液、舒肝宁注射液等中成药均具有明确的保肝作用[15]；丹参、五味子、麦冬等活血生津药具有治疗心肌炎的功效；黄芩、黄柏、栀子、石膏、知母等泻火解毒药可治疗多种细菌、病毒性肺炎，但用于PD-1/PD-L1 mABs引起的炎症治疗的相关报道少见[16]。目前，中医药治疗相关临床病例的大样本数据匮乏，也欠缺循证医学证据支持相关理论。许多成果尚处在基础研究阶段，有待转化及进行更深入的临床研究。但ICIs联合中医药治疗肿瘤具有理论上的可行性和现实的需求，已成为继免疫联合放化疗、分子靶向治疗及免疫双药联合之后极具有发展潜力的抗癌措施。