网络药理学在食疗护理相关研究中的应用进展

韩世范，朱瑞芳，陈雨露，曹 妍，冯耀清，张 倩，程俊香，张 珺

1.山西医科大学第一医院，山西 030001；2.山西医科大学

食疗即饮食疗法，是以中医理论为基础的一门科学，是调理个人体质的重要方法，亦是以中医理论为指导，根据食物及药物“五味所入”的原理，有针对性地将食养用于某些病症的治疗，使之趋于平衡，达到“有病治病，无病强身”的目的[1]。《神农本草经》记载的百合、山药等是中医应用饮食疗法的开端[2]。食疗护理则指通过改变病人饮食方案的方式，使各类食物的功效得以发挥，从而对病情产生抑制作用的护理。根据调查显示[3]，病人对慢性病的认知程度、文化程度、病人的依从性以及医护人员专科知识掌握程度均可以影响饮食护理的效果。对于慢性疾病病人来说，饮食疗法兼“养”与“治”的特性。如代餐是替代饮食治疗主要形式之一，即通过食用食物或中药如魔芋、燕麦、山楂及金银花等在减少能量摄入的同时补充了足够的营养素，具有帮助慢性疾病如糖尿病和肥胖症病人减重[4]、降低血糖血脂[5]的功效。由此可见，饮食治疗是治疗慢性疾病的有效方式，并易于在社区及家庭中推广，具有广阔的应用前景[6]。

药物一般都有副作用，这导致了目前使用具有治疗性质的天然产物的趋势，中草药是古代中国人发现的并经过至少3 000 年不间断的临床实践演变而来的天然药物[7]，在提高人们生活质量和治疗疾病方面发挥了重要作用。且长期以来，世界各地对药用植物和植物化学物质（包括中草药）的使用已经证明了传统药物在预防慢性病的发生和发展方面的功效[8]。对于慢性病病人而言，饮食疗法中山楂、海带、燕麦、薏米、决明子、杭菊花等常被当作食材用来改善其病情进展。所以，在遵守饮食治疗原则的前提下，结合“药食同源”及证候学理论，制订短期饮食护理计划方案，可对病人的饮食进行有效管理[9]。并且随着中草药的日益普及和前景看好，对阐明其药理机制、潜在药效和临床毒性等需求也日益增加，成为亟待解决的主要问题。基于此，网络药理学作为一种方法论和技术，可视化显示复杂系统之间的联系，通过综合研究、评价和虚拟验证及实验验证的方法将为发现生物活性成分和生物标记物提供新的方法和机会，为药物发现提供新的途径[7]。从整体看，网络药理学将化学成分、药物靶点和疾病联系起来，为阐明药物的有效成分、作用机制和疗效评价建立了科学的评价体系[10]。现如今，网络药理学已成为从系统和网络的角度研究草药与疾病关系的有力工具[11]。可为其在饮食护理提供理论支撑和依据，为食疗护理事业进一步发展奠定了坚实理论和物质基础。

1 网络药理学和食疗护理相关概念

系统生物学（system biology）是通过实验和数学建模等方法从整体上认识生物体，探索生命体系在不同层次上复杂关系的学科。该研究方法是系统水平研究药物和机体相互作用及其规律和作用机制的一门新兴学科，即从分子、网络、细胞，到组织、器官等不同水平研究药物治疗疾病时引起机体功能变化的机制，建立药物对机体的作用，并由此研究、分析从微观（分子生化网络水平）到宏观（组织器官整体水平）领域药物对机体的作用[12]。系统生物学的及时出现为西药开发、中医基础理论的研究带来希望。

网络药理学(network pharmacology)的概念由英国药理学家Hopkins 于2007 年首次提出，以系统生物学和多向药理学为理论基础。是一门从生物网络的角度利用生物分子网络分析方法研究疾病的发生发展过程，选取特定节点进行新药设计和靶点分析，从而认识药物与机体的相互作用并指导新药发现的药理学分支学科。其与传统的药理学研究策略不同，网络药理学不是孤立地研究单一疾病、单一靶点和单一药物之间的相互作用，而是从系统和整体的角度衡量药物对生物分子网络的调节作用，其特点是系统性、相关性和可预测性[13]。因此，网络药理学是分析中药有效成分和治疗靶点的重要工具。

食疗护理是在辨证施护基础上根据不同病症配合食疗药膳使病人得到全面、系统、整体的护理，在临床发挥了辅助治疗的作用。

综上所述，系统生物学和生物信息学的发展使操作上从还原论转向网络药理学，无疑将为中药现代化和全球化做出重大贡献。2021 年，刘莉[14]通过网络药理学进一步探讨三物备急方保留灌肠护理肠梗阻的作用机制，为其物质基础以及作用机制提供了预测作用。这一研究为护理与网络药理学之间搭建了桥梁。由此可见，网络药理学不仅造福临床和药学，也有利于护理学科（食疗护理）的发展。

2 网络药理学在食疗护理相关研究中的意义及评价

2.1 意义 我国功能食品的发展历史悠久。早在几千年前我国的中医药文献中就记载了与现代功能食品相类似的论述，即“药食同源”（又称医食同源）理论[15]。该理论认为，许多动植物既是药材，又是食物，食物和药材都可以治疗疾病。并认为饮食是保证人体生理健康，强化筋骨的基础。国家卫健委《2017 年版药食同源原料目录》中公布了适用和禁用于功能食品和普通食品的中药名单[16]。2020 年卫健委最新公布的药食同源食品功效目录已有101 种物质。

近几年，伴随饮食治疗的发展，对于代餐食品也在不断研究中，代餐与“药食同源”理论相结合将是潜在发展方向。研究者通过饮食替代策略（代餐）来改善某些慢性疾病的症状，这种策略提供了强有力的结构化饮食计划和合理的饮食变化机会[17]。2018 年，许秋莉[18]分别从药食同源原料和水溶性膳食纤维中筛选代餐原料，通过动物实验评价代餐原料抑制碳水化合物消化和增强饱腹感的功能，在此基础上设计基础配方，研发出一款能量占比合理的可吸收型代餐果冻，并对果冻饱腹效果进行评价，此项研究发现药食同源原料对碳水化合物消化的抑制作用。但是，代餐方面的研究还尚未深入挖掘药食同源类代餐原料抗疾病功效作用机制。

在药物开发过程中，确定药物和靶点的相互作用关系一直属于热门领域。网络药理学是根据系统生物学的原理，通过建立靶点、药物和疾病之间的联系，对多组分、多靶点的药物的药理作用进行系统评价的技术。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，主要包括核酸、受体、酶、离子通道等生物大分子。构建网络的目的是为了实现生物活性化合物与靶点之间的相互作用以及各种靶点之间的相互作用，然后通过网络分析和网络验证找出并验证关键节点[19]。生物分子再通过调节这些靶点/节点功能，进而调控细胞内一些生物进程来达到治疗疾病的目的。因此，网络药理学主要可以应用于药物功能查询、药物成分查询、药物性状查询、药物化学分子结构查询、药物作用靶点基因查询及基于靶点的药物设计等方面。

网络药理学与传统中医药在整体哲学理念方面相似，是分析中药有效成分和治疗靶点的重要工具。另外，对饮食治疗机制的探索也可以摆脱传统代餐的思维定式，有利于保健食品或代餐食品的开发。

2.2 评价 目前，网络药理学的理论分析、算法开发等方面得到长足的进步，在传统医学与现代医学领域，特别是中医药学领域，应用日益广泛。但是,由于缺乏规范的技术引领，网络药理学的发展仍面临着诸多挑战，特别在研究的可靠性、规范性以及可验证性等方面还存在很多不足。为了进一步规范和引导网络药理学的研究，近期世界中医药学会联合会发布了国际上第一个专门用于网络药理学评价的标准《网络药理学评价方法指南》[20]，指出网络药理学评价要求从可靠性、规范性和合理性3 个方面进行评价；评价内容分为基础性评价和扩展性评价；技术内容包括数据收集、网络分析和结果验证评价。

食疗护理中药食同源物质主要是功能食品。2016年，食品药品监管总局研究起草了《关于保健食品功能声称管理的意见》以及缓解视疲劳、增强免疫力、抗氧化等3 个保健功能的名称和释义[21]。2020 年，《保健食品功能评价方法》中列举出24 种保健食品评价，其中主要包括增强免疫力功能、维持血压健康水平功能、改善缺铁性贫血功能等。保健食品功能评价的基本要求主要包括对受试者、对受试样本处理、合理设置对照组及给予受试样品4 方面的评价。

3 食疗护理相关研究中网络药理学的应用现状及进展

3.1 作用机制 现在越来越多的疾病并不仅仅由单一因素引起，尤其像慢性疾病，如高血压、糖尿病、脑卒中等，都是多因多果。这些复杂的慢性疾病治疗护理的主要目标是延缓病情、缓解痛苦。以综合性和整体性为特征的传统中医药在预防、治疗慢性疾病方面仍具有一定作用[22]。网络药理学通过相关技术可以揭示中药治疗疾病的作用机制[23]。

2017 年，Hong 等[24]采用了基于电子计算机的网络药理学方法，将网络药理学策略与体内实验研究相结合，研究丹参水提物对急、慢性酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的防治作用，进一步探讨丹参的保肝作用机制，研究为探索中药的作用机制和开发新的生物活性成分提供了有力的工具。2019 年，Cui 等[25]进一步探究丹参有效成分丹参酮I(Tan I)和隐丹参酮(CST)的抗炎机制，以网络药理学为基础，预测作用靶点，探讨其体外药理分子机制。结果表明丹参I和CST 的抗炎药理作用可能主要与抑制TLR 信号通路和调节iNOS 的合成有关。2020 年，蒙洁等[26]基于网络药理学探讨党参治疗肠易激综合征的作用靶点和作用机制，得出党参可能通过调节PTGS2 等炎症因子，参与TRAIL 信号通路、TNF 信号通路等途径，调节免疫反应，从而达到治疗肠易激综合征目的的结论。同年，Wang 等[27]通过网络药理学寻找红花和丹参中与心肌梗死(MI)和脑梗死(CI)有关的关键基因和KEGG信号转导途径，通过实验证明了丹参对心脑血管疾病的治疗作用，并探讨其可能的分子机制。2021 年，Wang 等[28]运用网络药理学方法，对环丙沙星影响新型冠状病毒性肺炎的机制进行了研究，共获得了70 个与新型冠状病毒性肺炎治疗相关的潜在靶点，其中NFE2L2、PPARG、ESR1、ACE、IL6 和Hmox1 可能是主要的潜在靶点。葛韵芝等[29]以网络拓扑参数筛选方法构建四君子汤治疗结直肠癌的化合物−靶标核心网络，使用网络稳定性测试的方法寻找四君子汤治疗结直肠癌的核心化合物，对四君子汤治疗结直肠癌的药理机制预测。同年，Cai 等[30]探究丹参治疗口腔黏膜下纤维化(OSF)，即进行性的口腔慢性炎症性疾病的疗效机制。通过网络药理学丹参有效成分抗OSF 作用靶点涉及CYP19A1、EGFR、PTPN11、AChE、TERT、MAPK8 和PGR 等多种信号转导途径。2022 年,Tian等[31]基于网络药理学的方法探讨党参治疗食管癌的作用机制，筛选出21 个党参类化合物可能治疗食管癌，31 个药物与疾病交叉靶点；GO 富集分析确定了778 个生物过程(BP)组分，15 个细胞组分(CC)和50 个分子功能(MF)组分，KEGG 分析确定了90 个信号通路；并表明P53 和PI3K‐Akt 信号通路是这些过程中的重要通路。

3.2 靶点预测 网络药理学作为一种新颖的方法，综合考虑了多学科、跨学科的领域，以优化药物发现的有效性和安全性。因此，研究人员开始利用它来研究中药的药物靶点和疗效。网络药理学已经成为了解药物靶点细节的有用工具，特别是对于中药的多种药物成分。

2021 年，Wang 等[11]通过网络药理学结合代谢组学方法进一步探究了肾炎康复片治疗糖尿病肾病的机制。通过联合分析，发现HK2 和MGAM 是共同的靶点，应该是SYKFT 治疗DN 的关键靶点。Zheng 等[32]对鹅苓胶囊(ELC)治疗子宫内膜异位症相关机制进行了研究，研究采用网络药理学和mRNA 转录组分析的方法，对ELC 的各种治疗靶点进行了预测。周静等[33]利用网络药理学方法预测人参皂苷F2 减肥作用的潜在靶点和作用通路，并成功预测了人参皂苷F2 减肥作用的多靶点、多通路模式，为后续深入探讨其作用机制提供理论依据和研究方向。杨志文等[34]基于网络药理学研究发现了黄芪−当归治疗慢性再生障碍性贫血（CAA）的过程中涉及多个有效成分、成分−疾病靶标及多条信号通路,证实其作用机制复杂的观点。

3.3 发现生物活性化合物及药物开发 中药通过复杂的活性成分在人体的多个靶点和多个途径发挥治疗作用，仅用传统方法无法准确检测到有效成分。因此，采用网络药理学可解决这一难题。2019 年，林道斌等[35]运用网络药理学研究方法对山楂治疗非酒精性脂肪性肝病的有效活性成分及靶点进行分析，初步探讨了治疗的药理作用及机制，为进一步试验验证奠定了良好基础。2020 年，周帅琪等[36]运用网络药理学探究独活−桑寄生治疗骨质疏松症的活性成分,并通过筛选分析阐述独活−桑寄生治疗骨质疏松症的生物学基础。2021 年，刘甜甜等[37]基于网络药理学和分子对接技术探讨参附汤治疗心肌梗死的潜在活性成分及靶点，并探讨了其作用机制。同年，丁瑞恒等[38]通过网络药理学研究得出穿心莲的有效活性成分可用于骨质疏松症发生发展中多靶点和多系统的综合干预。

中药开发的最大障碍是中药代谢产物在多种药物成分中的多途径，这些代谢产物是中药发挥药理作用所必需的。随着生物信息学、系统生物学和多药理学的快速发展，基于网络的药物发现被认为是一种有前途的方法，可以实现更具成本效益的药物开发，并为中药治疗慢性疾病提供了便利。为解决中药复杂关系提供了新的思路和方法，给食疗护理的发展奠定了理论基础。2004 年，King 等[39]发现金丝桃等中的3 种物质可以与基质金属蛋白酶‐9（MMP‐9）的锌结合位点结合，并可通过使用基于网络药理学的高通量虚拟筛选方法提高治疗效果。这可能被开发为一种新的治疗急性皮肤炎症的方法。2021 年，汪涛等[40]从文献研究角度出发，用数据挖掘分析中药治疗高尿酸血症的用药规律并通过网络药理学的方法分析高频药物治疗高尿酸血症的作用机制，为防治该疾病提供参考。2022年，Varghese 等[41]为治疗肾病综合征研究了两种表观遗传药物丙戊酸(VPA)和全反式维甲酸(ATRA)，并通过网络药理学确定为识别重新用途和协同作用的候选药物的一种初始固有方法。

4 目前存在的问题及对策

网络药理学是针对传统网络药理学方法与临床信息结合力弱的局限性，将加权基因共表达网络分析(WGCNA)应用于传统网络药理学，提出了一种集成生物信息学的网络药理学方法。但是网络药理学仍然存在一定局限性。

4.1 技术水平受限 虽然网络药理学发展迅速，但大多数分析都是虚拟进行的，仍处于模拟实际生物反应的初级阶段，没有在生物学水平上反映基因表达的变化或调控效应。这种虚拟评估呈现了一个巨大而复杂的网络，即建立在数学模型及复杂网络模型的基础上，将中药复方在生物体内各系统中的相互作用关系以网络的形式抽象表达出来，实际上很难聚焦于一个具体的问题[42]。且研究者没有对网络药理学得出结果进行下一步的实验验证，即预测得到的中药成分靶标有待验证，与疾病有关的靶标也需进一步积累。网络药理学理论应该在下一步研究中通过基础实验或临床实践等途径得到证实。鼓励学者们用实验验证结论并在临床上加以应用，让网络药理学最终结论指导临床实践，服务病人；鼓励研究者联合使用多种方法探索，如组学等，保障结果的可信性[43]。

4.2 数据库完整性受限 网络药理学主要依赖于数据库，但目前网络药理学研究处于初级阶段，数据库信息不完善，来源单一，大多收录的为已发表的文献，可查询的数据有限且具有一定的局限性，需要进一步的积累。 而现有数据库的准确性、完整性及相关性等会极大限度地影响实验结果的可靠性，最终可能导致结果出现假阳性或者假阴性。在未来需要进一步对数据库完善，只有最新的数据才能解决前沿的临床问题。

4.3 平台维护受限 网络药理学的研究需要大量的数据支撑，而开发与维护数据软件价格较高，进而限制了网络药理学的发展[44]。且为将网络药理学与多组学的数据相结合，网络药理学的数据收集和数据分析需要专门的网络分析平台并建立高效专业的分析平台。其中网络分析平台的后期维护与更新的精力与费用也是急需解决的问题之一。应该鼓励培养专业计算机人才解决平台维护及软件开发的限制问题，解除网络药理学发展束缚，推动快速发展。

5 小结

我国政府已经开始应对慢性非传染性疾病带来的挑战，其中许多是由饮食风险导致的。为应对慢性疾病发病率的上升，我国政府制定了一系列控制和预防战略、政策、法规和计划，包括《国家慢性病防治中长期规划（2017−2025 年）》《国家非传染性疾病综合防控示范区建设》《2017−2025 年全民健康生活方式行动纲领》《空气污染防治行动计划》等。

中药对治疗慢性非传染性疾病具有潜在优势，但由于作用机制不明，其质量和疗效难以有效控制，对临床广泛应用造成一定障碍。而网络药理学的出现，不仅可以最大限度地发挥中药配方多化合物、多靶点、多途径的优势，而且可以为中药配方研究提供从质量控制研究到临床疗效研究的系统性的可靠解决方案。基于以上特点，网络药理学可以应用于中药配方的各个环节，为中药配方、护理食疗计划方案和代餐方向的研究提供新的视角。而中药（包含可作为功能食品使用的中药）、代餐食品作用机制的研究又可为食疗护理和临床应用提供新的思路，为复杂疾病的治疗和护理提供新的策略。