甲状腺功能亢进症的西医治疗新突破及中西医结合治疗现状探析*

倪 静 吕 萍

南京市江宁中医院内分泌科，南京 211100

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)，简称甲亢，是指甲状腺产生和释放过多的甲状腺激素入血，引起以神经、循环、消化、造血及生殖系统等兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征[1]。近年来，随着生活节奏改变，甲亢发病率呈逐年上升趋势。严重甲亢若未得到及时治疗，出现甲亢危象，甚至可能危及患者生命[2]。临床上甲亢的治疗一直备受关注，但近70年来一直没有太大突破，目前西医对甲亢的主要治疗手段为药物治疗、手术治疗或放射性碘治疗，大多存在不良反应多、疗程长、复发率高等特点，一定程度上限制了其临床应用。近些年西医正从免疫调节方面寻找治疗突破口，但尚需大量研究证实其有效性及安全性[3]。笔者总结近5年中西医结合治疗甲亢的文献资料，发现中西医结合治疗甲亢能够从缓解临床症状、促进甲状腺功能恢复、降低不良反应发生率及甲亢复发率、缩短治疗周期、减少西药剂量等方面显著提高临床疗效，现综述如下。

1 西医治疗现状及未来突破

目前西医仍主要以药物治疗、手术治疗和放射性碘治疗为主，然而，无论是放射性碘治疗、甲状腺切除术还是近年来兴起的甲状腺热消融技术都可能会造成终身甲状腺功能减退。国内的主流治疗方式为抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)治疗，又存在复发率高以及不同程度的药物不良反应，通常发生在开始治疗后的3个月内。常见不良反应如粒细胞缺乏、肝炎、黄疸，与ATD药物剂量呈正相关性，其他不良反应如药疹、关节疼痛、肌肉疼痛、神经炎、血小板减少等亦有报道，常需加用其他药物甚至停用ATD以缓解药物不良反应，这很大程度上降低了患者的依从性，限制了ATD的临床应用[4]。因此，基于对新治疗方案的临床需求，加上对甲亢病理生理学和免疫生物学的更深入了解，几种新的治疗理念已经出现。越来越多的研究趋向于生物制剂以及免疫调节治疗，大量新的治疗方法，包括生物制剂、小分子肽、免疫调节剂等，正处于不同的发展阶段，其中一些有希望在未来几年内应用于临床。

B细胞在甲亢中的致病地位已被确认，不仅因为它们作为免疫球蛋白可以分泌浆细胞产生致病性的促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)，还因为它们作为抗原呈递细胞可以向T细胞呈递促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)受体表位以延续疾病，并且还能通过产生促炎和抗炎细胞因子、趋化因子而致病[5]。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab，RTX)是研究最广泛的B细胞消耗疗法，自2006年以来，陆续有小型前瞻性研究证实RTX治疗甲亢在改善甲状腺功能及眼部症状方面疗效显著。近年来，一项纳入4项随机对照试验共293例患者的meta分析[6]提示，与静脉注射甲泼尼龙相比，RTX能明显降低中重度格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy，GO)患者的临床活动度评分和突眼程度，且不良反应轻微。另一种B细胞抑制疗法，抗CD40单克隆抗体iscalimab(CFZ533)，是一种非消耗性免疫球蛋白沉默抗体，旨在阻断CD40表达，切断T淋巴细胞表面的CD154分子识别B细胞表面的CD40分子，从而阻止CD40-CD154产生共刺激通路，导致体液免疫反应所需的第一信号无法传导[7]。研究[8]显示，CD40的过度表达与甲亢的易感性有因果关系，阻断CD40表达有望成为治疗甲亢的潜在治疗靶点。在最近的1项开放性研究[9]中，15例未经治疗的格雷夫斯病(Graves disease，GD)成年患者在12周内接受了5剂iscalimab静脉注射，在24周的随访期内，7例患者复查游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)和游离甲状腺激素(free thyroxine，FT4)水平恢复正常，在此期间无需额外的ATD治疗；此外，在iscalimab治疗后，TRAb浓度显著降低，4例患者在第20周达到正常TRAb水平；并且安全性和耐受性均良好，未发生与治疗相关的严重不良事件。但与RTX相似，它们都是免疫抑制疗法，因此可能会破坏其他免疫系统，发生感染的风险始终是个问题，这也是目前亟需解决的困惑之一。

关于B细胞的研究，还有B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)，它在B细胞活化、分化和存活中起重要作用。在自身免疫性疾病患者中发现循环BAFF水平升高，其中甲状腺激素和TRAb浓度的升高程度已被证明与血清BAFF水平相关[10]。BAFF的遗传变异也与甲亢的易感性相关[11]，BAFF有望成为治疗甲亢的有效靶分子。另外，其他新型治疗途径，比如从甲亢发病的直接原因——TSH受体的激活入手，已经有研究团队[12]开发了直接阻断TSH受体信号传导的方法，例如通过小分子肽或使用阻断受体激活的抗体。此种方法与上述其他免疫调节策略相比，一个关键优势是更具体、更精准地针对TSH受体。从理论上分析，这将不会影响患者的其他免疫调节功能。还有研究从阻断免疫球蛋白再循环的角度出发，抑制新生Fc受体(neonatal Fc Receptor，FcRn)，简称FcRn疗法，这对于IgG介导的自身免疫性疾病也是一个有吸引力的新治疗概念[13]。针对FcRn的2种最广泛研究的化合物是efgartigimod和rozanolixizumab，目前仍处于自身免疫性疾病的3期研究中[14]。

以上便是近几年甲亢治疗新药研究的方向，也可能是成为甲亢治疗的新突破。但目前这些新治疗方法尚未成熟，并不清楚它们是否会造成终生性甲减、是否能改善过度活动的甲状腺肿以及是否能预防甲亢的晚期复发，治疗的成本和免疫妥协也在考虑范围内，因此仍需继续深入研究。与此同时，中西医结合治疗甲亢可实现优势互补，近年来正逐渐受到广大学者的重视。

2 中医对甲亢的认识

2.1 病名

祖国医学虽没有与甲亢相对应的病名，但可根据临床表现特征，归属于“瘿病”“瘿瘤”“自汗”“心悸”“郁证”“消渴”“内伤发热”等病范畴，目前多倾向于从“瘿病”论治。早在战国时期的《庄子·德充符》中已经有关于“瘿”的病名记录[15]。唐·孙思邈《千金要方》记载了多个治疗瘿病的方剂。《圣济总录·瘿瘤门》中按病因把瘿病分为5类“石瘿、泥瘿、劳瘿、忧瘿、气瘿”，指出石瘿与泥瘿因山水饮食等外环境因素而得，忧瘿、劳瘿及气瘿则由于内伤七情致病[16]。

2.2 病因病机

多数医家认为先天禀赋不足为甲亢发病的内在因素，不少医家主张将益气养阴法贯穿于疾病始终[17]，而七情内伤、饮食失调、房劳过度等则是甲亢的诱发因素[18]。患者常因先天肾阴不足，加之情志失调，肝郁气滞，气郁化热、化火，故证见面目烘热、多汗、急躁易怒、手足震颤等阴虚肝旺之证；又因心、肝为“母子相及”关系，肝火旺，上及心火，形成心肝火旺之证；故除了证见目赤、口干、口苦等肝火旺盛之象，还可见心烦、口舌生疮、心悸不宁、失眠多梦等心火旺盛、心神不宁之证。肝郁化火，肝火旺盛灼伤胃阴，胃火炽盛则消谷善饥；木旺乘土，脾失健运则大便溏泄；又脾为后天之本，主四肢、肌肉，脾气虚弱，运化无权则肌肉无以充养，故消瘦、乏力；肝藏血，与冲脉相连，冲脉主月经，肝郁气滞则月经不调、经少、闭经；气滞则不能运行津液，津液凝聚成痰，痰气交阻于颈前则瘿肿乃成，凝聚于目则眼球突出；肝肾同源，肝阴亏耗，肾阴不足，相火妄动扰动精室，故男子遗精，甚则阳痿。上述证候变化，最终形成以阴虚为本，气滞、火热、痰凝、血瘀为标的“本虚标实”之证[19]。

3 中西医结合治疗甲亢现状

3.1 分型论治甲亢联合ATD治疗

前面提到，单用西药治疗甲亢不良反应发生率高，甲亢容易复发，并且临床症状缓解慢；而中医辨证、分型论治甲亢再联合少剂量ATD治疗，在缓解临床症状和降低不良反应等方面优势显著。笔者结合近5年文献报道，发现现代医家通常将甲亢分为以下5型：

肝郁气滞型，治疗以疏肝解郁、清热消瘿为主。厉杨杨等[20]回顾性分析130例肝郁气滞型甲亢患者的临床资料，发现理气消瘿方联合甲巯咪唑治疗肝郁气滞型甲亢患者的临床治疗总有效率显著高于单纯西药组，不良反应发生率显著低于单纯西药组，同时总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、FT3、FT4、空腹及餐后血糖、总胆固醇、甘油三酯水平均明显低于单纯西药组。雷雯等[21]也发现柴胡疏肝散联合甲巯咪唑治疗肝郁气滞型甲亢能较单纯西药更显著地促进患者甲状腺功能恢复，且安全性更高，临床疗效确切。亦有学者[22]提出，与单纯西药组对比，疏肝养阴方联合甲巯咪唑治疗肝郁气滞型甲亢不仅能更好地改善甲状腺激素水平，还能显著降低TRAb、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)水平；提示中医药治疗对甲亢的自身免疫调节亦有帮助。

痰火瘀结型，治疗以清热泻火、化痰祛瘀为主。孙心怡等[23]研究发现，相较于单纯西药治疗，银甲丹联合西药治疗痰火瘀结型甲亢可以更为显著地缓解甲亢临床症状、缩短甲状腺功能恢复正常时间、减少甲亢复发。应用解发良教授祛痰化瘀、解毒消肿之经验方“降浊解毒汤”配合西药甲巯咪唑治疗痰火瘀结型甲亢，从提高临床疗效、改善中医证候及恢复甲状腺功能方面均显著优于单纯西药组[24]。

心肝火旺型，治疗以疏肝泻火、宁心安神兼以养阴为主。张瑞瑞等[25]运用清肝泻火消瘿方联合甲巯咪唑治疗心肝火旺型甲亢，临床治疗总有效率显著高于单纯西药组，并且能显著降低甲巯咪唑治疗的药物不良反应，甲状腺激素恢复情况也更为理想。黄慧等[26]研究也发现，自拟泻火消瘿方联合甲巯咪唑能有效治疗甲亢；与单纯应用甲巯咪唑相比，加用泻火消瘿方可显著减少甲巯咪唑剂量，且明显改善甲状腺激素和自身抗体水平，对甲状腺自身免疫调节有帮助；另外，与单纯甲巯咪唑治疗组相比，加中药治疗可以显著缩小甲状腺体积、缓解甲亢临床症状，可见中西医结合治疗更具有临床实用性。

阴虚火旺型，治疗以滋阴泻火、除烦安神为主。王霜等[27]通过临床对照研究证实加味当归六黄汤联合甲巯咪唑片治疗阴虚火旺型甲亢可显著降低FT3、FT4水平，缓解临床症状和体征，提高生活质量。贺清珍等[28]研究发现，益阴抗甲方联合西药治疗甲亢临床疗效确切，可显著改善临床症状，还可通过减少甲状腺内血管生成、抑制甲状腺组织增生、调节机体免疫功能等显著缩小甲状腺体积，使甲状腺激素水平更趋于正常。

气阴两虚型，治疗以益气养阴为主，兼顾心、脾、肝、肾虚之侧重不同。马瑞灵等[29]通过益气养阴兼化痰散结的自拟中药方联合甲巯咪唑治疗气阴两虚型甲亢，研究显示，与单纯西药组相比，中西医结合治疗可以更加显著改善甲状腺功能、缩小甲状腺体积、降低中医证候积分，总有效率显著高于单纯西药治疗。胥小娟等[30]自拟益气养阴方联合甲巯咪唑片治疗气阴两虚型甲亢，临床疗效显著优于单纯西药治疗，同时还可显著降低甲亢复发率。

3.2 分期论治甲亢联合ATD治疗

有些医家根据甲亢发展的不同阶段，各有侧重，再辅以小剂量西药治疗，也能获得理想疗效。陆德铭教授[31]临床上常将甲亢分2期论治，早期多属气阴两亏，治以益气养阴，药用甘寒；晚期阴阳两虚，治以滋阴温阳，药用甘温之品；总之陆教授主张将养阴之法贯穿于全程。临证加减，再配合小剂量ATD治疗，甲亢症状缓解明显，也降低了西药不良反应发生率。

马骥教授[32]认为甲亢初期多实，当以气郁为先，治以疏肝理气、化痰消瘿法，自拟理气消瘿饮；中期郁而化火，责之肝火上炎，治以平肝息风、清肝泻火法，佐以和血养阴，以防伤阴动血，自拟泻木宁神饮；后期久病伤阴，肝肾阴虚为本，治以滋补肝肾、安神养营法，自拟滋肾养营饮。治疗过程中配合ATD治疗，相比单纯西药治疗，患者症状改善显著，依从性更高。

黄淑玲教授[33]提出中西医结合序贯疗法治疗甲亢，结合现代医学将甲亢治疗分为3期。治疗量期，黄教授辨证多属阴虚阳亢、肝火上炎之证，治以养阴潜阳、清泻肝火，方选增液汤和消瘰丸加减；减量期，多属阴津亏损、肝气郁结之证，治以养阴疏肝、行气散结，方拟柴胡疏肝散加减；维持治疗期，辨证多属气阴两虚、脾虚肝郁之证，治以疏肝解郁、健脾益气，拟一贯煎及生脉散加减。临证中结合每期的证候特点配以小剂量西药治疗，疗效颇佳。

3.3 中医外治疗法联合ATD治疗

近些年，有不少学者研究发现，中医外治疗法对甲亢治疗也有显著疗效。姜一欣[34]发现，甲亢患者使用子午流注穴位按摩联合耳穴及小剂量ATD治疗，可显著缓解甲亢临床症状和促进甲状腺功能恢复，且疗效显著、安全性较好。亦有学者[35]发现，甲巯咪唑联合穴位敷贴治疗甲亢，可显著改善甲状腺激素水平，减少单用甲巯咪唑治疗的药物不良反应。谭双[36]运用颤针围刺法联合耳穴贴压及甲巯咪唑片治疗甲亢与单纯甲巯咪唑片治疗相比，能更显著地缓解临床症状，改善甲状腺激素水平，降低中医证候积分，疗效确切。

4 小结与展望

对于甲亢治疗，西医正在寻找新的治疗突破点，已有新的治疗靶点出现，但仍需大量临床数据佐证安全性和有效性。目前仍以ATD治疗为国内主流治疗方式，但药物不良反应高发、治疗疗程长且复发率高，这都严重打击患者的治疗信心，降低依从性。近年来，大量学者们研究发现，在西药基础上加用中医辨证治疗能更好地缓解甲亢临床症状、降低中医证候积分、改善甲状腺激素水平、缩小甲状腺体积、降低不良反应发生率、降低甲亢复发率、缩短疗程、减少西药剂量等，值得临床推广应用。目前中西医结合治疗仍处于临床疗效观察阶段，亟需我们建立更加科学有力的循证医学证据。