小儿脓毒症中PCT的预测价值研究进展

谭保林 李强 黄月艳

小儿脓毒症是因感染引起机体免疫反应失调而导致的全身炎性反应，其发病率高、病情凶险，常累及心、肝、肺等多脏器，会损害患儿循环、呼吸、肝肾、中枢神经系统功能。该病是否具有传染性取决于感染的病原体的传染性，其传染源为患者本身或病原体携带者，金黄色葡萄球菌引起的脓毒症主要通过呼吸道和密切接触传播，肺炎克雷伯杆菌所引起的脓毒症主要经医源性传播引起。按照是否出现合并症可分为脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克等类型，其中严重脓毒症是指脓毒症合并急性器官功能障碍或低血压，脓毒性休克为脓毒症合并高乳酸血症或液体复苏难以纠正的持续性低血压，判定患者疾病类型对于治疗工作的开展和改善其预后具有积极作用。当脓毒症患儿出现脓毒性休克和多种器官功能障碍时，患儿的死亡率会急剧升高，因此脓毒症患儿的预后较差[1]，在确诊后需要及时进行系统治疗治疗。临床治疗中，有效、准确的诊断是实施治疗的前提，同时需要在治疗过程中及时观测治疗情况、评估病情进展情况，这都是影响最终治疗效果和患者预后的重要因素。现阶段，临床中常以脓毒症患儿血液培养结果作为最终的诊断指标[2]，同时通过对患儿C-反应蛋白、白细胞计数以及中性粒细胞百分比等指标分析脓毒症患儿的疾病进展情况，但上述指标的诊断和预测特异性较低[3]，而血液培养过程较长，结果受到多种因素的影响，并不能作为有效的预测指标，寻找小儿脓毒症诊断预测的有效指标仍是临床中的重点研究内容。随着降钙素原(PCT)的发现，其在临床疾病中的作用日益受到人们的重视，在重症疾病中，PCT对患者感染情况有重要的诊断意义，因此近年来PCT在小儿脓毒症的诊断中得到广泛应用，许多临床实践都证实其诊断准确度较高[4]。PCT在小儿脓毒症的诊断和预测中的价值得到多方证实，对患儿疾病的诊断和治疗具有积极作用。本文对PCT在小儿脓毒症预测中的价值和应用情况进行综述分析。

1 PCT的生化特性及检测方法

PCT是一种细菌感染后刺激细胞释放出的蛋白质，是一种无激素活性的降钙素前肽物质，是一种由116个氨基酸组成的糖蛋白，由11号染色体上的降钙素I基因编码。PCT不具有激素活性，且其编码基因具有高度保守性，研究表明，人体在健康状态时，血液中PCT的含量极低，几乎不会被检测到，而在感染细菌、真菌、病毒时PCT水平会明显上升，因此PCT在临床中常用于诊断感染性疾病[5]。

1.1 PCT的来源 在正常的生理状态下，PCT主要有甲状腺C细胞合成，同时在非甲状腺组织中也有少量表达，如肺的神经细胞、肝、肾等。在机体健康环境下，PCT的表达量非常低，通常在10～50 pg/ml[6]，常规的临床检查方式不能够检测出来，只有在特定病理状态下才会表现出来。

在病理状态下，PCT的表达量会明显升高，多种组织、多种器官均会发生表达，并分泌至血，调节机体其他的病理生理活动，如脓毒症、神经内分泌肿瘤、严重的细菌感染等。PCT的水平升高主要受到机体炎性反应相关因素的影响，其中以炎性因子和细菌毒素的影响为主[7]。细菌感染是导致机体发生严重炎性反应的重要原因之一，部分细菌会分泌、释放内毒素，引起机体的免疫反应，在此过程中PCT的分娩受到细菌内毒素的影响，研究指出，在人体注射小剂量的内毒素即可引起PCT水平的升高，且反应时间短，2 h后即可在血液中检测到PCT，通常在12～48 h达到峰值，后逐渐降低[8]。同时研究指出，仅有在机体发生全身性细菌感染时，PCT水平才会发生变化，而局部感染或病毒、寄生虫等其他微生物感染时，PCT并不会发生异常升高[9]。

1.2 PCT的生化特性 编码PCT的基因转录后于甲状腺滤泡旁细胞中翻译成PCT前体，在多种内源性多肽酶的作用下，PCT前体成为PCT。PCT在各类炎性因子和内毒素的作用下，其表达水平开始上升，6～8 h是PCT水平上升最快速的时期，在12～48 h达到峰值，经过治疗或其他作用，PCT水平会开始下降，于2～3 d后恢复正常水平。研究指出，PCT会受到细菌内毒素、白介素-6(IL-6)等细胞因子的影响，由肝、肾、肺等器官中的神经内分泌细胞产生，在脓毒症中可能起到放大效应，但并未直接参与脓毒症的发生[10,11]。

PCT可被PCT裂解酶所分解为降钙素，而血液中并无PCT裂解酶的存在，因此PCT的水平能够在血液中保持稳定，在全身感染的条件下，PCT并未促进IL-6或TNF(肿瘤坏死因子)的表达，但PCT的产生受到了IL-6、TNF等因子的影响，后者能够诱导相关神经内分泌细胞高表达PCT编码基因，生成PCT。因此PCT在脓毒症中应该为一种继发性产生的炎性介质，可作为衡量机体炎性反应水平的标志物。

1.3 PCT的检测方法 PCT的检测方法较为多样，一般使用患者手臂静脉血、手指血、足跟血进行检测，具体检测方法包括免疫化学发光法、放射免疫分析法、胶体金法、透射免疫浊度法等，但受到临床检查时间、条件、成本等因素的影响，免疫化学发光法是临床中最为常用的PCT检测方式[12]。在化学发光法中，通常采用双单克隆抗体进行检测，即双抗体夹心检测法，包括抗钙素抗体和CT抗体，前者可与PCT氨基酸残基部分结合，后者可与PCT氨基酸残基上未成熟的CT分子结合，检查结果以人工合成的PCT作为绘制标准曲线的依据，分析荧光强度，以此计算检测样本中的PCT含量。采用双抗体夹心法检测能够极大地提高与PCT的结合效率，提高检查结果的特异性，同时避免交叉反应。在实际临床检查中，免疫化学发光法保证了PCT检查的便捷度，同时能够保证较高的特异性，检查方便、快速。

2 PCT对小儿脓毒症严重程度的诊断价值

2.1 早期诊断 PCT的异常升高是脓毒症发生的重要标志性指标，且和疾病的严重程度具有明显的相关性。研究指出，局部细菌感染时PCT的水平即时可以别检测到，但其水平通常≤0.5 ng/ml，当PCT水平>0.5 ng/ml时，则需要开始考虑脓毒症发生可能性，并且在排除病因后开始脓毒症的治疗[13]。当脓毒症病情逐渐进展、恶化时，PCT的水平会发生特异性的伴随变化，当PCT>2 ng/ml时，提示脓毒症恶化或脓毒性休克的发生，而当PCT水平>10 ng/ml时，则提示患者多器官功能障碍的发生、死亡风险的提高。陈凤萍等[14]指出PCT的升高在严重脓毒症中有重要的诊断意义，是疾病严重程度的重要判断依据。

虽然目前国际PCT指导标准为0.05～0.50 ng/ml。脓毒症为代表的严重感染为2.00～10.00 ng/ml，但由于目前的PCT检测专家共识均仅适用于成人,而无适用于儿童的标准。中华医学会儿科学分会医院感染管理与控制专业委员会组织专家在综合大量国内外文献，特别是多中心研究的基础上，通过1年多时间共四轮讨论后制定共识，表示诊断小儿脓毒症时，血清PCT最佳截断值(cut-off值)为2.00 μg/L。一般来说PCT异常增高只会出现在重症患者，轻微细菌真菌感染和局部组织炎症者不会出现明显上升情况，虽然PCT具有敏感性和特异性，可为小儿脓毒症的诊断提供依据，但在临床中最后结合其他检查和患儿症状进行综合分析和具体判断，以最大限度提升病情诊断的准确度，为临床治疗工作的开展提供指导。

2.2 病情判断 徐强[15]对100例感染性疾病患儿的PCT水平进行研究，并于健康儿童进行对比，结果发现重症感染患儿PCT的阳性率为82.00%，明显高于局部感染患儿、病毒感染患儿和对照组患儿，该差异存在统计学意义(P<0.05)。何勤等[16]对76例肺部感染合并脓毒症患儿进行了分组研究，根据患儿病情分为脓毒症组、严重脓毒症组和脓毒性休克组，结果发现肺部感染合并脓毒症患儿血清的PCT水平与患儿的疾病严重程度密切相关，血清PCT水平越高者疾病越严重，可见PCT水平在小儿脓毒症中对疾病严重程度的判断作用，临床治疗中可根据患儿PCT水平对患儿目前的疾病严重情况进行初步的判断，并对脓毒症的治疗作出一定的指导，对提升治疗效果、改善患儿病情具有积极作用。

2.3 鉴别诊断作用 在临床中常用的感染指标中，白细胞计数、C-反应蛋白等均为有效的感染判断指标，但对于病原的鉴别价值较低，通常情况下，白细胞计数等检查指标在细菌感染、应激、创伤等多种病理条件下均会发生异常，不能作为特异性诊断指标；血液病原培养虽然是特异性极高的检查方式，但需要的时间较长、花费较高，因此临床应用受到了限制[17]。PCT由于其生物学特性，在对感染病原的鉴别中具有较高的临床价值，尤其在小儿脓毒症的诊断中的作用已经得到了临床验证。

一方面，PCT能够判断患儿的感染类型，鉴别细菌性感染和非细菌性感染，另一方面，PCT还能够对细菌感染类型进一定的判断，对临床治疗具有较高的指导意义。王文徽等[18]对神经系统感染患儿脑脊液进行了PCT的检测，结果发现化脓性脑膜炎患儿的脑脊液PCT水平存在异常，而病毒性脑炎患儿未有明显的异常，说明了PCT检测在小儿感染性疾病中对病原类型的重要鉴别作用。赵志鹏等[19]对679例不同感染部位和类型的患者进行了研究，结果发现患者血液PCT水平的高低以及升高比例在不同感染部位和不同感染类型中均存在明显的差异，其中以腹腔内感染疾病和血行传播性感染疾病的PCT水平较高，同时发现相较于革兰阳性球菌，革兰阴性杆菌感染的患者其PCT水平升高更为显著，并指出支原体感染的患者不适合PCT的检测，说明PCT仅在大范围细菌感染的患者中存在异常情况。

PCT由于其本身的化学特性，使其具有了鉴别脓毒症病原类型的作用，实际的临床治疗中，患儿往往难以等到血液培养结果，在早期即需要进行针对性的治疗，以控制脓毒症的进展、改善患儿的预后，因此PCT的检查在此过程中起到了至关重要的作用，可根据PCT检查结果，初步判断脓毒症患儿的感染类型，进行具有一定特异性的抗生素治疗，有助于患儿病情的控制，对临床治疗具有极为重要的指导意义。

2.4 变化监测 在实际临床中，可将PCT作为一个动态的观测指标，来判断脓毒症患儿的病情变化情况，因此在实际的应用中，需要动态观察脓毒症患儿的PCT水平，在不同发病阶段均需检测患儿PCT水平，以及时判别其病情改善情况，及时调整治疗方案，确定出院时间。除患儿入院第1天血清PCT>2.00 μg/L应警惕脓毒症发生外，如果血清PCT水平低，但患儿具有脓毒症临床症状，也应开始抗菌药物治疗，并应动态监测血清PCT直到明确诊断。

2.5 预后评估 诸多研究表明在脓毒症的发生发展中，PCT具有极高的病情进展提示作用，过高的PCT水平表示着脓毒症的不断进展，说明患儿发生脓毒性休克或多器官功能衰竭的风险升高，即意味着患儿预后情况的恶化，因此在患儿治疗过程中需持续监测其PCT水平[20]。Huo等[21]对106例脓毒症患儿进行了研究，其中共34例患儿发生了死亡，在死亡患儿中，PCT的表达量较高，通过Logistic回归分析发现，PCT水平的升高是脓毒症患儿死亡的独立危险因素，其诊断价值的曲线下面积为0.86，高于超敏C-反应蛋白(0.70)和PSP(0.69)，提示PCT水平的高低和脓毒症患儿预后情况有着密切的联系，过高的PCT水平和患儿的高死亡率具有显著的相关性，因此在临床中，当患儿PCT水平上升到一定水平后，要加强对其治疗和干预，要尽可能保障其生命安全。

PCT的检测具有较高的灵敏度，有研究指出，在脓毒症患儿的各项检查中，血清PCT检查的灵敏度、特异性以及准确度均要高于各项常规检查，而且能够更为动态的反映患儿目前的治疗情况和疾病进展情况[22]。由于PCT检查的灵敏度较高，因此对于患儿疾病恶化的风险具有较好的预测作用，通过对当下PCT以及一段时间内PCT的变化情况，能够综合判断患儿目前疾病的发展趋势，进而对患儿病情进展以及预后做出评估，并对临床治疗提出指导性的意见。同时，正是由于PCT对于疾病情况的灵敏反应，在脓毒症患儿的临床治疗中，需要长时间、动态观察PCT水平的变化，通过动态观察PCT的水平，能够提高临床治疗的效率，帮助降低脓毒症患儿的病死风险[23,24]。

脓毒症是一类终末期临床综合征，在我国的发病率较高，该类患者体内多存在可疑的感染灶或病原体感染，其危害性极大、治疗难度极大，病死率可高达25%～30%，且疾病治疗后复发率较高，约10%的患者会再次出现感染而入院，再次入院患者病情会较前次加重，临床观察还发现该病具有一定的遗传性，患者体内会出现易患基因，可遗传给后代。目前，我国脓毒症患者较多，其死亡率极高，令人闻风色变，目前尚无特效方法可以治疗，而儿童免疫力较差，发生该病的风险极高，发病后死亡率也高于成年人，如何做好小儿脓毒症患儿的治疗工作还是一个临床难题，要为其选择安全、高效的治疗方案。脓毒症患儿主要临床表现为发热(体温一般>38.5℃)、低体温(体温一般<36℃)、心率加快(心率>90次/min)、呼吸加快(呼吸频率>20次/min)、意识不清、腹泻、腹痛、嘴唇发紫、皮疹、头晕、排尿减少(每日尿量<400 ml)、肌肉疼痛、血压降低等，如不及时治疗还可引起多器官功能障碍综合征、脓毒性休克等诸多并发症，会严重威胁到患儿生命安全，严重者可致死。脓毒症多因肺部感染、腹腔感染等因素引起，而酗酒、运动过少、营养不良、免疫力低下、烧伤或受伤、年龄(老年人和儿童)、糖尿病、长期在重症监护室治疗、长期气管插管或置有静脉导管为其诱因，在对患者进行治疗时还需重视对诱因的干预[25]。小儿脓毒症的危害性极大，在确诊后要及时进行针对性、系统性治疗，临床中多采取药物疗法、手术疗法、治疗治疗等方法对该类患者进行治疗，药物治疗主要采取血管活性药物(多巴胺、去甲肾上腺素等)、低剂量糖皮质激素、胰岛素、镇静剂、止痛药等药物，手术治疗主要采取引流、清创、局部切除和穿孔缝合术，支持治疗主要为营养支持、肾替代治疗、机械通气等。近些年来许多临床研究都认为，如果对小儿脓毒症患儿给予及时、正规的治疗，大部分患儿是可以治愈或接近治愈的，如不及时治疗，患儿病情会恶化、加重，严重者可致死[26]。同时，在对患儿进行治疗时还需做好护理服务工作，要给予其系统的护理服务，帮助患儿改善不良生活习惯，尽可能减轻其负面情绪，提升治疗效果，切实保障其身心健康[27]。

不过在对患儿进行治疗前，首先要做的工作是准确诊断其病情，降低误诊率和漏针率，确定其疾病类型和严重程度，进而才能开展针对性、系统的治疗。常规实验室检查对诊断小儿脓毒症的准确度比较有限，对患儿疾病治疗工作开展的指导作用有限，1993年国外首次报道PCT水平与细菌感染存在一定关联，近年关于PCT的临床研究从未停止，目前PCT已作为判定细菌感染的重要标志，在脓毒症的诊断中得到广泛应用[28]。近年来PCT被广泛应用于小儿脓毒症患儿病情的诊断中，其诊断准确率已经得到临床认可，患儿家长和医护人员对此项诊断的满意度较高。PCT是由甲状腺C细胞合成分泌的，健康人血清中PCT含量极低，而小儿脓毒症患儿一般会出现PCT明显升高的情况，而且PCT水平越高，患儿病情会越严重，PCT水平与疾病严重程度成正相关。PCT为无激素活性的降钙素前肽物质，在人体出现全身性炎性反应后，PCT会被诱导释放，但过敏、病毒感染、自身免疫时该指标不会升高，细菌内毒素增多后会刺激其进一步释放，因此可以得出结论PCT水平越高，患者炎性反应越严重，其病情也就越严重，在临床中要注意把握三者之间的内在联系，切实为患者疾病康复服务。临床实践证实PCT具有较高的特异性和敏感度，能作为早期辅助诊断脓毒血症和判定预后情况的可靠指标。

PCT位于11号染色体上的单拷贝基因，在转录后可转化为甲状旁腺细胞的粗面内质网，在内源性多肽酶的作用下可有效切断nPro-CT末端单序列[29]。PCT在正常人体内的含量极低，在体内是一类比较稳定的蛋白质，半衰期为20～24 h，一般而言在出现局部感染或病毒感染时PCT水平无明显变化，在炎症刺激明显时，患者机体多种细胞类型和多组织均可产生PCT，并释放进入血液循环系统，在12～48 h达到最高值。PCT稳定性较高，且无激素活性，在病理状态下可高特异性、快速增长，PCT水平在很大程度上关联者细菌感染严重程度和患儿病情严重程度，能对非感染性全身炎性反应综合征和细菌培养阴性脓毒症快速鉴别。PCT是诊断小儿脓毒症的有效标志物，可根据其动态变化情况判定患儿病情，对临床治疗工作的开展具有指导意义，对保障患儿生命安全、降低其病死率具有积极意义。需注意的是PCT在局部感染中的变化不明显，无法作为判定细菌感染的唯一标准，应结合其他生物标准和临床症状进行评价[30]。PCT作为目前临床中应用较广的检查指标，其在小儿脓毒症诊断、治疗以及预后评估中的作用日渐受到人们的重视，其检查的准确度明显优于常规的炎性检查指标，和血培养相比，PCT也具有检查便捷、可动态观测的优势，是临床中预测小儿脓毒症疾病进展情况的重要指标，具有较好的应用前景[31,32]。虽然目前对PCT在脓毒症中的生理作用有了初步的判断，但其具体的作用机制尚不明确，有待进一步研究，因而PCT多作为独立的变化指标应用于小儿脓毒症的治疗中，这也是其虽能够对患儿疾病状态进行预估，而并未有准确判断范围的重要原因[33,34]。PCT目前仍多作为参考指标参与小儿脓毒症的诊断和评估中，由于缺少具体的界定范围，使得PCT的临床价值受到了限制[35,36]。在之后的临床研究中，需要更加深入研究PCT在脓毒症发生发展中的具体作用原理，并对其变化的参考值进行进一步的准确细分，以提高PCT在小儿脓毒症中的应用价值和扩充其应用场景，帮助提高患儿的治疗效果、降低脓毒症患儿的死亡风险[37,38]。

还有研究认为单用PCT无法准确判定小儿脓毒症患儿病情，可结合D-二聚体、D-乳酸等指标综合分析，这样有助于提升患儿病情诊断准确性，D-二聚体可对脓毒症的发展和预后情况进行预判，但敏感度较低，极易出现漏诊情况，D-乳酸能反映处组织灌注和机体氧代谢情况，但不可直接监测感染情况，只有将这三项指标结合起来才能更好的判定小儿脓毒症患儿病情，更好的开展治疗工作[39,40]。本次研究结论得到众多专家学者的认可，与以往诸多研究结论也存在很高的相似性，充分印证了本研究的科学性。