心肌缺血再灌注无复流风险评估的研究进展

李志乐，黄照河，胡益森，徐 戈

(1.右江民族医学院附属医院心血管内科，广西 百色 533000；2.广西医科大学第一附属医院心血管内科，广西 南宁 530000)

冠心病(CHD)的病理基础是冠状动脉粥样硬化，其发病率逐年增长且呈年轻化特点，具有病死率与病残率高的特点[1-2]。急性心肌梗死(AMI)是CHD最严重的临床表现类型，可导致急性心肌缺血性坏死甚至猝死。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是AMI最有效的再灌注治疗措施，是有效减少心肌梗死面积，改善心室功能和临床结局的关键因素。然而，PCI即使及时开通心外膜梗死相关的冠状动脉，但缺血心肌有时仍不能得到有效的血流灌注，这被称为无复流(NR)[3]。PCI即使没有残留的心外膜冠脉狭窄，由于NR现象，血运重建并非总是能重建有效的冠脉微循环灌注，女性更常见[4]，对梗死面积与心室重构的影响尤为显著，且严重影响PCI术后患者的长远预后[5-6]。NR现象起始于心肌缺血期，恶化于再灌注期，其病理生理基础是冠脉微循环功能障碍(CMD)，临床上需更加重视对NR的危险识别与风险评估。本文就近年来对NR的危险因素与风险预测的研究进展进行综述。

1 无复流的危险因素

1.1糖尿病与肥胖：糖尿病(DM)是微血管功能障碍的重要危险因素，但肌肉和脂肪组织中的微血管功能障碍也可导致2型糖尿病(T2DM)[7]。T2DM的病理机制中CMD先于高血糖发生，其CMD的特征是一氧化氮(NO)活性降低、活性氧(ROS)产生增加、内皮素合成增加、内皮屏障功能降低及炎性反应活动氧化应激升高，是缺血性心肌损伤的基本病理机制。由于血管内皮细胞ROS的过度产生和分解失衡，导致细胞和细胞外成分的氧化修饰，直接影响细胞功能和活力，从而导致缺血性心肌损伤。DM是一种内分泌多器官疾病，包括心脏、视网膜、肾脏及皮肤在内的多个器官中，都发现了DM相关的微循环功能障碍。在猪动物实验研究中发现，DM会减少心肌血流量和毛细血管密度(稀疏)[8]。T2DM常伴有超重和肥胖，即使没有心肌缺血或功能障碍的体征和症状，仍然以CMD为特征。在人类肥胖尤其是腹部肥胖症中，血管周围和心外膜脂肪组织，聚集在冠脉血管床和心脏周围并引发炎性反应[9]。多因素Logistic回归模型分析发现AMI伴高血糖是AMI不伴高血糖患者出现冠脉NR风险的1.02倍，高血糖可能与患者AMI后CMD有关，可扩大梗死面积和促进左心室重构[10]，为AMI患者出现NR的严重不良预后因素。

1.2高血压：高血压通过微循环中的功能和结构改变而增强CMD。临床研究证据表明，高血压的微血管特征是阻力动脉向内重构和微血管稀疏，是降低心肌血流灌注的微血管阻力的决定因素[11]。长期高血压可导致慢性肾功能不全，是慢性肾脏病(CKD)的重要危险因素，并伴随着高发的心血管并发症，包括与CMD相关的心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血，得到了这一事实的支持，即大多数的CKD患者并未达到终末期肾病，但死于心血管并发症如CMD[12]。Zucker大鼠研究结果揭示了DM和高血压之间的分子联系，表明升高的葡萄糖浓度可激活Rho激酶，进而抑制内在化并促进血管紧张素1型(AT1)受体的再循环，导致AT1受体功能可用性增强和血管紧张素Ⅱ诱导的动脉持续收缩[13]，从而导致CMD，为NR的病理生理基础。

1.3血脂异常：血脂异常是微血管功能障碍的一项主要危险因素。高胆固醇血症患者，从动脉粥样硬化的早期到血管造影有冠脉狭窄的任何证据之前，都有明确的证据显示冠脉血流储备降低[14]。血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与冠脉血流储备分数和冠脉微血管阻力指数呈负相关，是CHD病变严重程度的独立危险因素。高胆固醇血症已被证明可引起AMI患者的CMD，从而导致梗死面积扩大和心室重构加剧[15]。与高胆固醇血症有关的CMD，主要与小动脉内皮依赖性血管舒张受损相关，这可能部分是由于ROS生成增加所致。Hein等使用离体猪冠脉的实验模型研究发现，氧化修饰低密度脂蛋白(Ox-LDL)对小动脉内皮依赖性扩张的有害作用，是通过减少一氧化氮合酶的表达和功能，以及降低NO的生物利用度所特别介导的，而Ox-LDL则不影响环氧合酶和细胞色素P-450单加氧酶介导的小动脉的舒张，也不影响由内皮细胞超极化介导的小动脉舒张[16]。另外，促进血脂异常引起CMD的致病机制包括炎性反应、先天性、适应性免疫细胞应答以及血栓形成前状态。Cenko等[17]进行一项纳入5 997名急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的临床研究，研究结果发现，STEMI同时伴高脂血症的患者是STEMI不伴高脂血症的患者出现NR的风险1.95倍，这充分表明血脂异常为AMI患者出现NR的重要危险因素。

1.4性别与年龄：疑似或确诊为CHD的女性，尤其是年轻的女性，其动脉粥样硬化的发生率低于男性，并且阻塞性CHD的患病率也较低。但是，年轻女性的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患病率与男性相似[18]。女性在STEMI后出现无法解释的较高死亡率，这可能是由于其血管直径较细、侧支血流较少、血管僵硬度较高及并发CMD所致[19]。此外，即使在调整了年龄之后，女性的明显特征仍然是冠脉危险因素和合并症的负担比例过高。然而，根据年龄和性别，危险因素对死亡率的影响不同[4,19]。与男性相比，女性中T2DM更可能与内皮功能障碍和CMD相关。同样，吸烟是男女两性公认的心血管危险因素，但是在60岁以下的女性中吸烟率显著增高，在有吸烟习惯并口服避孕药的年轻女性中，吸烟率更显著增高。其实，实验数据显示，女性和男性在调节NO介导的微血管舒缩功能方面，存在复杂的雌激素相关的性别差异。这些发现可能有助于更好地理解人类的观察结果，即男女在流行病学、病理生理学、临床特征、预后和治疗成功率方面存在显著的性别差异[20]。似乎冠脉微循环的性别差异特别明显。因此，迫切需要开发针对性别的治疗和预防模式。此外，高危妊娠(如妊娠高血压或DM)和其他与女性生殖周期有关的因素(如多囊卵巢综合征)，使女性更容易患心血管疾病，最近被称为性别心血管危险因素[21]。Cenko等[17]进行一项纳入5 997名STEMI患者的大样本临床研究发现，年龄每增加10年，PCI术后出现NR的风险增加1.20倍，故性别和年龄也是NR不可忽略的危险因素。

2 无复流的风险预测

2.1TIMI风险指数：心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级最初是被用于描述AMI冠脉内溶栓后冠脉血流的情况，是评价冠脉病变前向血流的标准，与冠脉狭窄严重程度相关。TIMI风险指数是临床上针对于AMI患者预后的危险评分，有利于在入院初期快速评估AMI患者30 d病死率，对临床策略的选择具有重要指导意义。在临床试验研究中，常采用冠状动脉造影(CAG)方法评价冠脉再灌注的标准，可将其按冠脉前向血流灌注程度由轻到重，依次分为TIMI0、TIMI1、TIMI2及TIMI3级。其中，TIMI0、TIMI1级提示冠状动脉未再通，TIMI2、TIMI3级提示冠状动脉已再通或再灌注。Acet等研究[22]采用CAG方法，将梗死相关血管再通后TIMI≤2或TIMI3级，但心肌染色分级<2定义为NR，依据上述标准将纳入研究的371名STEMI患者分成NR组和NNR组，通过多因素Logistic回归模型分析发现PCI术后NR组比NNR组更容易出现NR；此外，还发现NR组比NNR组更容易出现院内主要心血管事件(MACE)。故在临床上TIMI风险指数可预测PCI术后NR的发生，其可能原因是TIMI风险指数可直接反映PCI术后患者冠脉前向血流的程度。

2.2CHA2DS2-VASc评分：CHA2DS2-VASc评分在临床上被广泛用于对房颤患者血栓事件发生风险进行危险分层及指导临床抗凝药物的应用，后来也用于预测带有植入式监测设备患者的血栓栓塞事件和死亡率[23]，其评价指标包括高血压、糖尿病、年龄及性别等内容，也是NR的经典危险因素。临床研究表明，利用CHA2DS2-VASc评分对STEMI患者接受急诊PCI的患者进行快速危险分层，高CHA2DS2-VASc评分常伴随着院内MACE的增加，这与Bozbay以及Wegiel等[24-25]人的研究结果相似。Ipek等[26]将CHA2DS2-VASc评分应用于研究临床上STEMI患者PCI术后NR的预测价值，进行一项纳入1 781例STEMI患者的研究，分为NR组(111例)和对照组(1 670例)，结果表明NR组的CHA2DS2-VASc评分较对照组明显升高，通过进一步行多因素Logistic回归分析，揭示CHA2DS2-VASc评分是STEMI患者PCI术后出现NR的独立预测因子。综上所述，CHA2DS2-VASc评分用于预测PCI术后NR有一定的临床价值，主要是反映机体出现血栓栓塞事件的风险，而微血管的血栓形成和微血管栓塞是NR形成的重要机制。因此，CHA2DS2-VASc评分可能通过反映机体血栓形成的风险而评估PCI术后NR的发生。

2.3冠状动脉钙化评分：血管内皮细胞损伤是参与血管钙化的始动环节，机械刺激、炎性反应、代谢紊乱等因素进一步相互作用，导致血管钙化的临床负担将不断增加。冠状动脉钙化属于血管钙化，在临床上冠状动脉钙化评分对AMI患者MACE的发生与预后具有一定的预测价值[27]。不仅如此，冠状动脉钙化程度比传统心血管危险因素能更准确地预测明显的冠状动脉狭窄程度[28]，故冠状动脉钙化评分可作为AMI发生的风险预测指标[29-30]。Modolo等[31]进行一项关于冠状动脉钙化评分预测NR问题的研究，该研究把STEMI患者分成两组：TIMI和心肌染色分级均为3级的STEMI组和NR-STEMI组，结果显示，NR-STEMI组的冠状动脉钙化评分明显高于TIMI和心肌染色分级均为3级的STEMI组，通过进一步行多因素Logistic回归分析，揭示冠状动脉钙化评分>100与NR的发生呈独立相关；此外，冠状动脉钙化评分程度与TIMI及心肌染色分级均呈负相关。冠状动脉钙化可能是通过其钙化病变处的碎片脱落致微血管栓塞和反映冠脉TIMI分级，这一机制可能是解释冠状动脉钙化评分能够预测PCI术后NR的原因。

2.4SYNTAX评分：SYNTAX评分主要用于针对冠脉左主干病变和(或)三支病变进行危险分层的积分系统，根据冠脉解剖特点进行定量评估冠脉狭窄的严重程度，在临床上为CHD患者选择PCI或是冠脉搭桥提供重要参考[32-33]。SYNTAX评分还可用于预测CHD患者的新发心房颤动[34]，是伴有慢性冠脉闭塞的STEMI患者4个月后左心室舒张末期容积的独立预测因子及高龄STEMI患者出现NR短期预后的预测因子[35]。Margro等[36]通过研究332名SYSTAX评分<16分的STEMI患者和337名SYSTAX评分≥16分STEMI患者的临床资料和CAG相关数据进行多因素Logistic回归分析，揭示SYSTAX评分是STEMI患者PCI术后出现NR的独立预测因子。Sahin等将TIMI3级并有心肌染色1级或2级，或者TIMI0-2级定义为NR，将880例STEMI患者分为591例正常冠脉血流的STEMI患者和289例NR-STEMI患者进行多因素Logistic回归分析[37]，也表明SYSTAX评分是STEMI患者PCI术后出现NR的独立预测因子，受试者工作特征曲线分析表明SYSTAX评分19.75的截断值作为NR的重要预测因子，灵敏度为70.6%，特异性为69.4%。上述两项研究结果均一致表明SYSTAX评分在临床上预测STEMI患者PCI术后NR的重要价值。SYSTAX评分与NR之间的关联可能是SYSTAX评分高低可反映冠脉病变狭窄的严重程度，而AMI的氧化应激与冠脉病变严重程度呈正相关，氧化应激抑制一氧化氮、腺苷等舒张血管作用[38]，可能是SYSTAX评分预测PCI术后NR的重要因素。

2.5分子标志物：MicroRNA (miRNA)是一类由内源基因非编码单链RNA分子，参与细胞增殖、分化、凋亡等病理生理过程，可通过抑制靶基因mRNA翻译而在转录后水平发挥调节基因的表达[39]。miRNA可以与细胞分离，并在循环血液中保持稳定，在临床检验中具有简单、准确和可靠特点，可应用于对多种疾病的诊断、预后、疗效和复发的预测[40]。冠脉微栓塞动物模型研究显示miRNA在心肌组织中的差异表达，其中miRNA-30e在冠脉微栓塞后显著下降，与心功能呈正相关，可能通过介导炎性反应参与冠脉微栓塞诱发的心肌损伤[41-42]。Su等进一步临床研究发现PCI术后NR组miR-30e表达水平明显低于PCI术后正常复流组，血浆miRNA-30e水平可作为AMI患者PCI后NR的独立预测因子[43]。因此，早期检测血浆miRNA-30e水平可作为NR风险预测的初步评估应用于临床。目前，miRNA通过何种机制影响NR尚未明确，需要更多的研究阐明机制，但随着miRNA的深入研究，可能会成为未来防治NR的潜在靶点。

3 结语

在目前临床上，有相当一部分的AMI患者PCI术后出现NR，其导致梗死面积扩大、心力衰竭、室性心律失常、死亡、预后差及心室重构加重。因此，NR是目前临床上一个具有挑战性和急迫解决的问题。目前，尽管对目前NR的危险因素与风险预测等方面取得一定成果，然而在临床上仍缺乏十分有效的方法来防治NR。因此，本研究仍需进一步研究NR的风险预测的评估手段，以期在临床上更好地防治NR。