子宫平滑肌肉瘤病因研究进展

李晨希 华媛媛

(重庆医科大学附属第二医院妇产科 重庆 400010)

子宫平滑肌肉瘤是一种少见的妇科恶性肿瘤，约占子宫恶性肿瘤的1%～2%，约占子宫肉瘤的80%[1]。子宫平滑肌肉瘤（ULMS）主要源于子宫基层的平滑肌细胞和肌壁间血管壁的平滑肌组合，仅有少量的子宫肌瘤会恶变为子宫平滑肌肉瘤。因为其与子宫平滑肌瘤相似的临床表现，术前诊断难度较大。ULMS治疗方式主要以手术治疗为主；因为其恶性程度高，5年生存率从IV期ULMS的16%到I期ULMS的57%不等[2][3][4]，预后不佳。因此，研究子宫平滑肌肉瘤病因及发病机制对其早期的预防、诊断及进一步治疗有重要意义，并能为新的靶向治疗提供方向，本文主要从激素、基因、分子标志等方面对子宫平滑肌肉瘤病因研究进展进行阐述。

一、激素

性激素在女性生殖系统肿瘤的发生中占重要地位，其中雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）等类固醇激素受体与子宫肿瘤密切相关[5]。雌激素受体表达于正常子宫的上皮、肌层细胞及正常乳腺上皮细胞；孕激素受体是一种雌激素调节蛋白。雄激素受体（AR）是一种配体诱导转录因子，参与多种细胞的增殖、分化和代谢，包括细胞凋亡。

在以往的研究中，对于ER、PR在子宫平滑肌肉瘤中的表达了比较充分的认识，但并没有一个统一的结论，在ULMS中激素受体的表达从25%到100%不等[6][7][8]，在最近的Min-Hyun Baek等人关于雄激素受体作为子宫平滑肌肉瘤的预后生物标志物和治疗靶点的研究中[9]，42例子宫平滑肌肉瘤中ER-α、ER-β、PR、GnRH和CYP19A1的总免疫阳性率分别为42.9%、100%、47.6%、100%、100%。AR阳性26.2%，其中16.7%出现中、重度免疫反应。对于AR与ER和/或PR共同表达的患者与ER和/或PR阳性且AR表达阴性的患者相比，5年生存率有统计学意义的延长。且AR是唯一独立的复发预测因素。在其研究中，AR与ER和/或PR共同表达的子宫平滑肌肉瘤的DFS和OS明显好于ER和/或PR阳性而AR表达阴性的子宫平滑肌肉瘤，即在子宫平滑肌肉瘤中，共表达似乎也是一个有利的预后因素。

二、基因及分子标志物

（一）抑癌基因

在既往研究中较为成熟抑癌基因有TP53等，其突变、融合与缺失是许多肿瘤发生的重要原因之一，对于ULMS来说也是如此。在Tine Cuppens等人对子宫平滑肌肉瘤基因组的分析中[10]阐明了TP53、RB1和PTEN在ULMS发生中的重要作用，它们分别在92%、88%和75%的样本中发生了改变。TP53是最常见的突变基因，约占42%，在33%的样本中表现为缺失和下调。RB1主要抑制细胞周期进程，在ULMS的特征表现为其功能的丧失通常与染色体不稳定有关。PTEN负调控PI3K/AKT/mTOR信号转导，PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤相关过程中起重要作用，如细胞生长、存活和凋亡，PTEN约在58%的样本中表达显著降低。

其研究还发现，一个尚未与任何类型的癌症相关的基因：VIPR2基因，在ULMS中的表达有所改变。VIPR2在ULMS中的表达下调或缺失的比例分别为75%和37.5%。VIPR2缺失的患者也具有生存期较短的特点，这表明VIPR2缺失可能会引发更具侵袭性的子宫平滑肌肉瘤。由于VIPR2在平滑肌细胞增殖中起作用[11]，所以推测VIPR2可能在子宫平滑肌肉瘤特别表达的一种新的抑癌基因。

（二）中介体复合物亚基12基因（MED12）

中介体复合物亚基1 2 基因（M E D 1 2）位于X 染色体（Xq13.1）长臂上，是一种由大约30个亚基组成的复合体，在核内充当转录因子和RNA聚合酶II之间的桥梁，这些分子随后以细胞依赖的方式增强或抑制基因表达。已知MED12与p53和Wnt/b-catenin通路有关[12]。在2012年，Perot等人比较了MED12蛋白在良性和恶性平滑肌肿瘤中的表达。他们推测MED12可能是一种肿瘤抑制基因，MED12蛋白的表达抑制了ULMS的发生[13]。

Schwatye等人比较了不同位置子宫平滑肌肿瘤中MED12基因突变的频率[14]。MED12突变在54%的子宫平滑肌瘤中检出，30%的ULMS和4%的腹膜后平滑肌肿瘤中也检测到MED12突变，这表明MED12基因突变在盆腔/腹膜后的平滑肌肿瘤以及ULMS中都有相似的表现，说明部分ULMS可能由子宫平滑肌瘤发展而来，或两者病变可能经历相同的基因发展步骤。Zhang等人研究了MED12、TP53和PTEN突变在多种类型子宫平滑肌瘤和子宫平滑肌肉瘤中的发生频率[15]。恶性潜能未定的平滑肌肿瘤（STUST型）和非典型性子宫平滑肌瘤与ULMS更接近，都具有较低的MED12突变频率和较高的TP53和PTEN突变频率。MED12突变频率可能与ULMS恶性程度有关。现MED12基因突变与ULMS的关系尚未完全明确；根据目前研究，虽仅通过检测MED12突变很难区分子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤，但值得提出的是MED12可以作为诊断ULMS的有效生物标志物[16]。

（三）肿瘤细胞依赖受体酪氨酸激酶（RTKs）

肿瘤细胞依赖受体酪氨酸激酶（RTKs）通过发送致癌信号来驱动肿瘤的发生和发展[17]。较为我们所熟知的有血管内皮生长因子受体1和2（VEGFR1和VEGFR2）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等，与其相关的针对ULMS的靶向药物也在不断的研发中[18]。成纤维细胞生长因子受体（FGFR4）是触发一系列细胞内信号转导级联反应并控制关键细胞过程的RTKs，包括存活、增殖、分化、迁移、侵袭和血管生成[19]。成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）已被证明是各种类型癌症中潜在的“癌基因”。

最近的一项研究[20]，在ULMS组织中发现了成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）的表达上调，FGFR4的高表达占52%，高FGFR4表达的患者总体存活率（OS）低于低FGFR4表达的患者，也就是说FGFR4水平与ULMS患者的OS相关；研究者们进一步进行了FGFR4敲除以明确其调节ULMS进程的分子机制，研究表明：GABP（GA-结合蛋白）——Ets转录因子家族的成员，GABP的核定位对于它对控制细胞生长的基因的转录调控至关重要，而FGFR4基因敲除抑制了GABP在ULMS中的核定位，从而抑制细胞活力，诱导肿瘤细胞凋亡。FGFR4在PIK3/AKT/MTOR或Wnt/β-catenin信号通路中的作用还有待进一步研究。该研究提出了FGFR4可以作为ULMS潜在的预后生物标志物的可行性，同时提示FGFR4可能是ULMS的一个潜在的新靶点。

三、MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一类长度约22个核苷酸的非编码小RNA，参与许多重要的细胞过程[21]，它们的主要特征是具有调节多个靶序列的能力，所以在过去的几年里引发了许多研究者的关注。miRNA出现变异或突变的可能性很小[22]，但它表达的改变可能导致肿瘤的发生。现有研究表明，一些肿瘤与miRNAs表达失控有关，MiRNA的表达可能会受到致癌剂、化疗和各种外界刺激的干扰，从而影响导致肿瘤异质性生物学行为的遗传和表观遗传程序[23]。

最近Bruna等人研究了Let-7 miRNA在ULMS中的表达谱及潜在预后作用[24]。致死蛋白-7（LET-7）是最大的miRNA家族，是真核细胞分化、多能性和凋亡的主要调节因子[6]，包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7g、let-7i、miR-98和miR-202。其研究发现，所有let-7家族成员在ULMS中都表现出下调。LET-7e表达下调的ULMS患者总体生存（OS）较差，是一个独立的预后因素。患者的年龄与let-7d、let-7e和let-7f的表达下调有关。总体来看，ULMS患者LET-7家族成员的表达均下调，且这些分子的表达缺失程度越大，与患者预后不良的关系越大。Let-7e的表达可能影响OS，而let-7b和le-7d的表达可能影响DFS。最低表达水平的let-7d、let-7e和let-7f与年龄最大的患者相关。综合来看，let-7 miRNA家族可能是一个潜在的预测预后的生物标志物。

四、其他分子

（一）微管不稳定蛋白

STMN1编码的微管不稳定蛋白作为破坏微管稳定的蛋白质，参与了细胞周期的调节，它也被认为是PI3K-AKT-mTOR通路的激活剂，在相关的研究中，STMN1在其研究的所有ULMS病例中都有表达（100%）[25]。

（二）胰岛素样生长因子(IGF-II)基因结合蛋白3

胰岛素样生长因子（IGF-II）基因结合蛋白3（IMP3）编码的IMP3是一种由580个氨基酸组成的RNA结合癌胚蛋白，仅在晚期肿瘤组织中观察到，而在正常组织中未见[26]。在超过50%的ULMS患者中，IMP3在胞浆中强表达。36 Yasutak等人的多因素分析表明，晚期和IMP3表达可能是ULMS预后不良的独立预测因子[27]。

五、总结与展望

ULMS是由多种外源及内源因素所致的一种恶性程度较高的肿瘤，主要以肿瘤调控基因突变以及相关分子标志物表达异常为特征；虽然目前该病的基因组分析及分子标志物相关研究仍在探索中，但目前的研究成果已经为当前子宫平滑肌肉瘤的预测、诊断、治疗提供了新的思路。本文总结了多种与子宫平滑肌肉瘤发病相关的基因及分子标志物等，以期为进一步研究该病的诊断及治疗提供基础。