蓓萨罗丁固体分散体制备及药物代谢动力学检测

曲方圆(运城护理职业学院，山西 运城 044000)

0 引言

蓓萨罗丁属于新型维甲酸类似物，能够与维甲酸X受体进行结合。蓓萨罗丁口服软胶囊、外用凝胶剂已经在1999年被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤[1]。近年来，相关研究表明，蓓萨罗丁在癌症治疗中具有明显优势，主要可用于非小细胞肺癌、甲状腺癌等。另外，有学者经研究后发现，通过将蓓萨罗丁应用在AD大鼠中，可有效提升小鼠空间认知，这说明该药物具有保护脑卒中模型神经的功效。同时，针对脑损伤模型，该学者还发现，通过应用蓓萨罗丁，能够有效促进神经功能优化，有利于对神经毒性进行抑制，在改善神经元发育方面具有重要意义[2]。固体分散体主要指固态载体物质中分布各类分子、微晶等状态药物最终形成的分散体系。通过借助不同性质载体，确保药物达到高度分散状态，并满足临床实际用药需求，在提升药物生物利用度方面优势显著。

1 资料与方法

1.1 一般资料

取100只SPF级大鼠作为研究对象，50只雌性，50只雄性。文章研究已经过实验动物伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 仪器

文章研究使用仪器包括球磨机、粉末X射线衍射仪、红外-近红外光谱仪、溶出试验仪、高效液相色谱仪、单四级杆质谱仪等。

1.2.2 试剂

BEX、PVP-30、熊果酸、乙腈、甲醇、氨水、纯净水等。

1.2.3 蓓萨罗丁固体分散体制备

蓓萨罗丁固体分散体辅料使用PVP-K30，要求工作人员应做好相应的筛选工作，保证PVP-K30无毒副作用，水溶性良好，并具有较高的稳定性。在制备过程中，蓓萨罗丁、PVP-K30制备条件共包括4个，即5∶1、3∶1、3∶2、1∶1。在考虑多方面因素后，经筛选，最终确定本文质量比为1∶1，可有效提升工艺稳定性，并进一步减少制备消耗时间，有利于提升最终获取的蓓萨罗丁固体分散体稳定性。文章主要使用球磨法作为制备方法，具体操作如下：取1.5 g蓓萨罗丁以及1.5 g PVP-K30，经混合处理后，放入到球磨机中，设置球磨机参数为400 r·min-1，共需要研磨6 h，在制备过程中，应将球料比控制在5∶1，最终获取到蓓萨罗丁固体分散体。

1.2.4 LC-MS检测

文章使用色谱仪，并配套相应的色谱柱，完成检测工作。以乙腈作为流动相，并保持0.3 mL·min-1的速度，进行洗脱处理。取10 μL样品进样量，将液相色谱仪与质谱仪相连接，并启动负离子检测模式，保持质谱仪运行。应进一步做好离子源参数控制，其中，喷雾器压力、毛细管压力、干燥器温度、干燥气流参数分别为0.241 MPa(35.0 psig)、3 kV、350 ℃、10.0 L·min-1。同时，还要进一步控制蓓萨罗丁、IS荷质比参数，要求应保持在347、455，并对破碎电压进行优化处理，确保优化后的破碎电压可达到130～140 V。

1.2.5 药物代谢动力学

为有效保证生物样品不受内源性干扰影响，应采取验证特异性处理。取空白血浆样品共6个，保持其独立状态，检测色谱图，并在蓓萨罗丁、IS工作溶液色谱图中加入该样品，在大鼠给药后，观察血浆样品色谱图。借助标准曲线，获取线性。经加权最小二乘线性回归，在标准曲线中，获取峰面积比、蓓萨罗丁标准浓度。通过计算，标准曲线相关系数可满足0.99要求。另外，应合理控制信噪比，要求应在10∶1以上，并进一步对日内、日间准确度、精密度进行控制，要求应保持在20%以下。三个样品每天共需要接受5次测定，得到相应的日内精准度、精密度。

在样品中，蓓萨罗丁峰面积值、上清液峰面积比值即为蓓萨罗丁回收率。而基质效应主要指蓓萨罗丁峰面积值、蓓萨罗丁流动相溶解峰面积值比值，应做好回收率、基质效应控制工作，具体要求控制范围为100%±20%。取新鲜血浆样品，将其放置在冰上，放置时间为6 h，将温度控制在-40～25℃，对样品进行重复冻融处理，共需要经历3个循环，并将温度调整至-40℃。在完成血浆样品处理后，可将样品放置在自动进样器中，放置时间为24h，经浓度检测，对样品稳定性进行稀释。要求应将样品准确度、精密度控制在15%上下。在整个处理过程中，样品按照浓度分为低、中、高三种，共需要进行5次处理分析。

取SD大鼠12只，按照随机分组方式，对大鼠进行分组处理，每组雌雄数量相等，不干涉大鼠饮水。但是在实验前12 h，需要对大鼠进行禁食处理，并在给药4 h后，正常喂食大鼠。两组大鼠分别给药蓓萨罗丁、蓓萨罗丁固体分散体，剂量为30 mg·kg-1，分别在给药前后不同时间段内，取大鼠眼底静脉丛血，并在内含肝素离心管中予以放置。经10 min离心处理后，对血浆进行储存，并妥善放置，放置温度为-40℃，等待LC-MS检测。

1.3 统计学意义

文章获取各项数据，统一使用软件SPSS 21.0予以处理，并以t、P(均数±标准差)完成检验以及表示。P＜0.05即差异有意义。

2 结果

与蓓萨罗丁相比，蓓萨罗丁固体分散体AUC0～t呈现明显上升趋势，提升范围为7 035.15～10 157.12 μg·L-1·h。经t检验，AUC虽然呈现一定的增长趋势，但是差异相对较小，这说明在药物体外溶出度提升的情况下，药物并不一定会呈现体内吸收增强的现象。但是文章研究还发现，蓓萨罗丁固体分散体给药峰值时间得到显著缩短，从7.32 h缩短为0.9 h，Cmax呈现增加趋势，具体增长幅度为626.35～3 012.89 μg·L-1，同时，MRT呈现下降趋势，下降幅度为11.32～6.31 h。这说明，针对化合物分子而言，胃肠道吸收参数主要与空间构象、排列规律有关。总体而言，蓓萨罗丁固体分散体在吸收特性方面改变显著，在用药后，能够增加血药浓度，提升治疗效果。同时，可进一步对蓓萨罗丁展开深入研究，确保血药浓度能够得到有效控制。蓓萨罗丁固体分散体药物动力学参数如表1所示。

表1 蓓萨罗丁固体分散体药物动力学参数

3 结语

蓓萨罗丁研制单位为美国Ligand制药公司，并于2000年上市，该药物所有权目前属于日本Eisai公司。经口服方式使用药物，可有效实现顽固性皮肤T-细胞淋巴瘤治疗，有利于缓解该类疾病患者皮肤症状[3]。蓓萨罗丁能够与视黄酸类受体相结合，并通过激活视黄酸类受体，进而控制细胞分化、控制细胞增生，可有效实现皮肤T-细胞淋巴瘤治疗，并且该药物靶向性特点，能够进一步减少药物使用毒副作用，为患者生存质量提供保障。

固体分散体主要指通过将药物以不同形态附着在固态载体物质中，可有效形成相应的分散体系，借助不同载体，能够促进药物保持高度分散状态，并进一步满足不同临床用药需求。借助固体分散体，可有效提升难溶性药物溶解效率，在改善药物生物利用度方面优势显著，并且能够有效促进药物释放控制。文章借助蓓萨罗丁、Pvp-K30，经分子间相互作用，完成了相应的制备工作，进而形成蓓萨罗丁固体分散体，可利用X射线衍射，对其进行表征。蓓萨罗丁固体分散体能够有效对原有药物代谢动力学特征进行改善，经制备处理后，药物生物利用度良好，组织含量也得到明显提升。具体而言，文章使用检测方法为LC-MS检测，在线性良好方面优势显著，具有较强的特异性以及精密度，检测准确性较高，能够明确蓓萨罗丁、蓓萨罗丁固体分散体生物利用度，并具体获取相应的组织分布差异信息[4]。经SD大鼠实验，蓓萨罗丁固体分散体生物利用度显著提升，并且因为蓓萨罗丁固体分散体在分子间排列顺序方面出现变化，与原有药物相比，其组织分布特征也发生了一定的变化，药物组织含量得到明显提升。文章研究表明，蓓萨罗丁固体分散体能够有效改善蓓萨罗丁理化形式，使蓓萨罗丁晶体形式得到进一步丰富。

综上所述，通过落实文章研究工作，在蓓萨罗丁晶型药物研究方面具有关键性意义，可进一步便于后续蓓萨罗丁测定工作的开展，并为验证蓓萨罗丁药物的质量和效用提供依据。在后续研究中，为深入探索蓓萨罗丁固体分散体，要求相关工作人员应进一步对蓓萨罗丁固体分散体分子间排列顺序展开研究，并了解分散体粒径特征，深入分析该药物代谢动力学差异机制。