经皮冠状动脉介入术后1 年应用低剂量替格瑞洛的可行性及安全性研究

江小杰 刘丽赟 樊瀛丽

南昌市第一医院心内一科（南昌 330008）

随着中国逐渐步入老龄化社会，冠心病作为一种常见的心血管疾病，具有发病率及猝死率高的特点，规范化的诊断和治疗具有降低死亡率、改善预后的意义，其中，抗血小板及他汀类药物是冠心病防治中的基础用药［1］。随着抗血小板药物的逐渐发展，替格瑞洛作为一种新型的P2Y12 受体拮抗剂，具有与P2Y12 受体快速、可逆结合，不需体内代谢激活，在治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）方面显示出独特的优势［2］。既往多中心随机对照实验研究显示，相比较阿司匹林联合氯吡格雷，经皮冠状动脉支架植入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后12 个月内使用阿司匹林替联合格瑞洛能够更有效降低ACS 患者心肌梗死、卒中和心血管死亡的复合终点事件（MACE），并且不增加主要出血事件［3］。从众多循证医学证据上看，替格瑞洛具有明显的临床疗效。因此，对于ACS 患者的围手术期治疗，除非有禁忌证或患者不能耐受，国内外指南均一致优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛的抗血小板方案，且推荐180 mg 的负荷量及90 mg、每日2 次的维持量作为其中一种的标准抗血小板方案［4］。

但在实际临床应用中，特别是在部分老年冠心病患者服用常规剂量替格瑞洛可发生出血事件，最常见的为牙龈出血、消化道出血，后者可能影响患者的生命，严重影响患者的预后。对于PCI术后出血及缺血事件的权衡，是临床医师亟待解决的问题。PEGASUS-TIMI［5］研究发现，低剂量替格瑞洛合并阿司匹林也能够有效的减低心肌梗死患者缺血事件的发生，且出血风险更低，具有良好的临床获益。目前，中国专家共识建议对急性冠脉综合征患者使用双联抗血小板治疗至少12 个月。但12 个月之后这些高危冠心病患者发生血栓事件的风险依然存在，如何选择抗血小板药物、如何达到冠心病二级预防中风险和获益之间的平衡意义重大。有关低剂量替格瑞洛在PCI 术后12 个月的疗效及安全性尚缺乏对照研究。PCI术后12个月使用低剂量替格瑞洛后是否会影响患者的抗血小板效果，目前尚无明显结论。本文基于此进行病例对照研究分析，探索低剂量替格瑞洛在权衡ACS患者出血风险及缺血风险中的安全性及可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为连续入选2017 年1 月至2019 年6 月在我院行PCI 术后1 年的ACS 患者480例，所有患者均规律服用双联抗血小板药物1 年，根据1 年后抗血小板方案不同分为三组：阿司匹林组（100 mg、每日1 次）；替格瑞洛组（90 mg、每日2 次）以及低剂量替格瑞洛组（60 mg、每日2 次）。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》，并经南昌市第一医院医学伦理委员会审批通过，所有患者在入组前签署知情同意书。

1.1.1 入选标准（1）年龄18～75 岁；（2）诊断为ACS 并行PCI 术的患者；（3）PCI 术后12 个月内规律服用双联抗血小板药物，并未发生主要不良心血管事件及大出血事件。

1.1.2 排除标准（1）有抗血小板药物过敏史；（2）活动性出血或凝血功能异常患者；（3）服用抗凝药的患者；（4）使用CYP3A 强效诱导剂或抑制剂的患者；（5）合并有严重肝、肾功能不全；（6）合并严重缓慢性心律失常、心源性休克或心功能不全者；（7）合并有肿瘤病史的患者。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料包括年龄、性别、体质量指数、冠心病的危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟等）、合并其他病史（既往卒中、肾脏疾病等）、合并用药（PCI 术后双联抗血小板情况、β 受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI、钙离子拮抗剂、利尿剂和质子泵抑制剂）、实验室检查（左心室射血分数、红细胞、血红蛋白、血小板、肌酐和尿酸）。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2 血小板聚集率检测分别于入组前（即PCI术后12 个月），分组后1、3、6、12、24 个月检测血小板聚集率。于清晨6：00 空腹抽取患者左肘静脉血3 mL，置于含有抗凝管中，2 h 内使用血小板聚集仪进行检测。

1.2.3 不良事件所有患者在PCI 术后12 个月根据抗血小板治疗策略的不同随机分为三组，随访24 个月，主要终点事件为心血管死亡、心梗或卒中的复合终点；次要终点：包括全因死亡，支架内血栓形成或支架内再狭窄。主要安全性终点：出血学术研究联合会（BARC）定义的所有出血事件［6］。

1.3 随访分别于分组后1、3、6、12 和24 个月进行门诊随访和电话随访。随访内容包括：（1）服用抗血小板药物的情况；（2）出血事件情况；（3）主要不良心脑血管事件（包括心源性死亡、心肌梗死和卒中），全因死亡以及是否再住院的相关信息。

1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 26.0 统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。三组间比较若变量满足方差齐性则选择方差分析；如不满足正态性分布，选择用秩和检验；非正态分布的计量资料则以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 终点事件的比较随访24个月过程中阿司匹林组、替格瑞洛组和低剂量替格瑞洛组MACE、全因死亡、支架内血栓形成或支架内再狭窄的发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 三组患者终点事件的比较Tab.1 Comparison of the major adverse cardiovascular events of the three groups例

2.2 不同时间点血小板聚集率比较两组患者血小板聚集率在入组时，入组后1、3、6、12、24 个月相比较，差异无统计学意义（P＞0.05，图1）。

图1 三组间不同时间点血小板聚集率柱状图Fig.1 Bar chart of platelet aggregation rate at different time points among the three groups

2.3 出血事件的比较和标准剂量替格瑞洛及阿司匹林相比，低剂量替格瑞洛组BARC1 型出血有降低趋势，差异有统计学意义（P=0.002）；在BARC1型以上出血风险中，三组间无统计学意义（P＞0.05），但低剂量替格瑞洛组无BARC3 或5 型出血事件，见表2。在呼吸困难事件发生率中，替格瑞洛组明显高于低剂量替格瑞洛组中（14.0%vs.6.4%），差异有统计学意义（P=0.03）。

表2 三组患者BARC 出血事件的比较Tab.2 Comparison of BARC bleeding events in the three groups例

3 讨论

近年来，我国人口老龄化日益严重，心血管发病率逐渐升高，给家庭和社会带来了沉重负担［7］。冠心病的发病率仍处于明显上升趋势，其中，抗血小板治疗一直是冠心病治疗的基础治疗。国内外指南均推荐［4，8］阿司匹林是首选的抗血小板治疗药物，临床上通常将其与氯吡格雷或替格瑞洛联用，但替格瑞洛是一种直接活性的抗血小板药，不因肝脏中某些代谢酶活性的不同而导致抗血小板疗效的不同，因此已经在临床上广泛使用。目前对于替格瑞洛的推荐剂量为90 mg，每日2 次。然而，近年来的研究表明发现，在冠心病合并PCI 的患者治疗中，低剂量的替格瑞洛具有与常规剂量相同的治疗效果［9-11］。对于PCI 术后1 年的患者，低剂量替格瑞洛的维持抗血小板治疗，对于减少此类患者的出血风险具有重要意义。

本研究探讨了PCI 术后1 年患者长期应用抗血小板药物的效果。研究结果显示，在PCI 术后1 年的抗血小板治疗中，血小板聚集率在低剂量替格瑞洛组和标准剂量替格瑞洛组大致相似，说明适当减少替格瑞洛的剂量能够达到相似的抗血小板作用，同样具有临床有效性和稳定性。并且与阿司匹林组相比，低剂量替格瑞洛组血小板聚集率与阿司匹林大致相仿，在随访过程中，发生MACE 事件差异无统计学意义，而低剂量替格瑞洛组在出血风险和药物不良事件上明显低于阿司匹林组。

PCI 术后使用阿司匹林抗血小板是ACS 患者PCI 后1 年常规抗血小板治疗策略。由于阿司匹林的个体耐受性不同，部分患者可能出现与消化系统相关的症状，甚至出血情况［12］。而替格瑞洛相比较具有更好的临床安全性。PALTO 研究［3］奠定了替格瑞洛在ACS 患者双联抗血小板治疗中具有良好的临床获益。目前我国指南也推荐替格瑞洛作为ACS 患者抗血小板的首选方案。然而，由于中国人群的种族差异，在中国人群的研究结果与PLATO 研究并不一致。我国进行的一项随机临床试验表明，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组在1 个月内发生血栓事件明显降低，随访6 个月的主要心血管事件差异无统计学意义，并且替格瑞洛组出血风险明显增加［13］。在另一项亚洲人群的多中心、随机对照究中发现，对800 例ACS 行PCI 的患者随访1 年，结果发现，与氯吡格雷组相比，标准剂量的替格瑞洛明显增加临床相关出血（11.7%vs.5.3%，P=0.002），但心脑血管相关的缺血复合事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）［14］。不同地区的研究结果均表明，标准剂量替格瑞洛相比氯吡格雷并未能够进一步地降低亚洲ACS 人群的缺血事件，出血风险反而进一步增加［15-16］。这也表明，目前国外指南推荐的标准剂量的替格瑞洛抗血小板策略对亚洲人群疗效过强，适当降低替格瑞洛的剂量能够有效提高临床获益。有关于替格瑞洛在亚洲人群的药代动力学研究显示［13，17］，替格瑞洛及其活性代谢物与服用剂量呈明显正相关，并且反应性也明显更高，从而导致抗血小板聚集能力也更高。因此，低剂量替格瑞洛可能更适用于中国ACS 患者，在降低缺血事件的基础上，降低出血事件的风险。

目前已有多项关于低剂量替格瑞洛联合阿司匹林应用于PCI 术后双联抗血小板的研究。最新一项多中心、前瞻性的SUPERIOR 研究［18］纳入3 043 例冠心病患者，在5 d 随访时间内，半量替格瑞洛（45 mg，每天2 次）和标准剂量替格瑞洛（90 mg，每天2 次）血小板抑制作用明显高于氯吡格雷，但与标准剂量替格瑞洛相比，半剂量替格瑞洛血小板反应性更为适中，出血风险更低。国内也有研究发现，在不稳定型心绞痛患者中，分别使用低剂量及常规剂量的替格瑞洛抗血小板，随访6 个月后发现，在双联抗血小板治疗前后相比，不论是标准剂量还是常规剂量的替格瑞洛，均显示出良好的抗血小板作用，但是两组患者血清炎症因子水平、花生四烯酸抑制率、二磷酸腺苷抑制率差异均无统计学意义（P＞0.05），并且两组患者的不良心血管事件、出血事件、总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）［19］。在ACS患者中，PCI 术后1 年大部分患者选择阿司匹林抗血小板治疗，由于阿司匹林本身价格便宜，疗效佳而被广泛使用，但其本身所致的消化系问题不容忽视。从本研究的结果可看出，低剂量替格瑞洛与标准剂量在治疗ACS 患者时疗效相当，且均可将缺血风险控制在合理范围内，这可能是因为中国人群对替格瑞洛的生物利用度更高，因此，减低剂量不会影响患者的临床疗效。

本研究初步发现，在PCI 术后1 年的抗血小板药物选择中，低剂量替格瑞洛的抗血小板作用与标准剂量的替格瑞洛和阿司匹林的疗效相当，并且能有效减低出血事件，减少不良反应。对于术后需要长期服用抗血小板药物的患者，低剂量的替格瑞洛的能明显节约患者的医疗费用，减轻家庭及社会的经济负担，具有重要的社会价值。但由于本研究为小样本、单中心研究，仍需要大规模、多中心的随机对照研究，为制定适合我国ACS 患者的抗血小板治疗方案提供依据。