雌激素受体阳性乳腺癌患者孕激素受体状态对体质量指数与预后关系的影响

马利军 邢君 刘爱兰 高晋南

1山西白求恩医院（山西医学科学院同济山西医院），山西医科大学第三医院（太原 030032）；2山西医科大学第二医院（太原 030001）

雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺癌的75%，雌激素能够刺激肿瘤细胞分裂［1］。目前，全世界有超过3 亿人肥胖，肥胖除了会引起糖尿病、冠心病等，还与众多恶性肿瘤发生及发展有关［2-3］。BLAIR 等［4］研究发现肥胖是乳腺癌发生远处转移和死亡的独立预后因素。

有研究显示［5］孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达缺失是ER 阳性乳腺癌预后不良的指标。研究表明［6］ER+PR-乳腺癌患者比ER+PR+乳腺癌患者预后差。有研究表明［7］，体质量指数（body mass index，BMI）高的ER+PR-乳腺癌患者的预后比BMI 低的ER+PR+肿瘤患者差。另有研究显示［8］，BMI 对ER+PR+、ER+PR-、ER-PR+和ER-PR-乳腺癌患者预后的影响没有差异。

肥胖和乳腺癌是目前主要的公共卫生问题之一，并且PR 状态对肥胖和乳腺癌预后之间关系的影响尚有争议。本研究旨在进一步探讨PR 状态对BMI 和乳腺癌预后之间关系的影响，为乳腺癌预防和诊治提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析山西白求恩医院乳腺外科数据库中2012 年3 月至2018 年1 月经病理确诊的1 036 例乳腺浸润性导管癌女性患者的病例资料。纳入标准：首次确诊为乳腺癌的女性患者；均行手术治疗；患者身高、体质量、月经状态、病理特征、治疗及随访信息有完整记录。排除标准：组织病理学缺失、缺项的患者；治疗及随访信息记录不完整的患者；身高、体质量记录缺失的患者。采用电话、门诊随访，末次随访时间为2020 年5 月31 日。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，入选患者均知情同意。

1.2 生物标志物检测根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会乳腺癌ER 免疫组化检测指南，采用免疫组织化学法检测乳腺癌组织的ER、PR 表达情况。ER 表达状态根据阳性细胞在肿瘤细胞中所占比例进行判断：＜1%为阴性，≥1%为阳性。PR 表达状态根据阳性细胞在肿瘤细胞中所占比例进行判断：＜1%为阴性，≥1%为阳性［9］。

1.3 BMI 的计算及分组BMI=体质量（kg）/身高（m2）。根据中国成年人超重和肥胖症预防控制指 南［10］，BMI 在24.0～27.9 kg/m2为超重，BMI ≥28 kg/m2为肥胖，故以BMI=24 kg/m2为分界点将患者分为BMI ≥24 kg/m2组608 例（58.37%）和BMI＜24 kg/m2组428 例（41.3%）。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。采用构成比（%）对不同BMI 患者计数的人口学特征和临床病理特征进行描述，年龄呈正态分布，采用均数±标准差表示；随访时间采用中位数表示。总生存（OS）为穿刺病理证实为乳腺癌至乳腺癌进展所致死亡、非乳腺癌原因或不明原因死亡时间。计数资料的比较采用χ2检验，等级资料比较则采用Kruskal-Wallis 秩和检验。采用Kaplan-Meier 法绘制OS 曲线，并行log-rank 检验。采用单因素和多因素Cox 比例风险模型估计影响OS 的因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般特征比较患者平均年龄为（52.09±11.99）岁。中位随访4.0 年（2.3～5.7 年），70 例（6.8%）患者因乳腺癌死亡。两组患者年龄、组织学分级、分期、月经状态、肿瘤家族史构成不同，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 不同BMI 水平的雌激素受体阳性乳腺癌患者临床病理特征Tab.1 Characteristics of the 1 036 women included in the study by body mass index 例（%）

2.2 BMI 和患者生存的关系单因素Cox 回归分析显示，BMI、PR、分期、月经状态与ER 阳性乳腺癌患者OS 相关（均P＜0.05），见表2；多因素Cox回归分析显示，BMI ≥24 kg/m2、PR 阴性为ER 阳性乳腺癌患者OS 的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 影响雌激素受体阳性乳腺癌患者生存的多因素Cox 回归分析结果Tab.3 Multivariate Cox model analysis of women with estrogen receptor positive

2.3 PR、BMI不同状态患者OS比较BMI＜24 kg/m2患者OS 优于BMI ≥24 kg/m2患者（P=0.033）。在PR 阴性的ER 阳性乳腺癌患者中，BMI＜24 kg/m2患者OS 优于BMI ≥24 患者（P=0.007）。PR 阳性的ER 阳性乳腺癌患者中，BMI＜24 kg/m2和BMI ≥24 kg/m2患者间OS 差异无统计学意义（P=0.466），见图1。

图1 全组及PR 分层的雌激素受体阳性乳腺癌患者不同BMI 水平组间Kaplan-Meier 生存曲线比较Fig.1 Comparison of overall survival between BMI＜24 and BMI ≥24 groups for all women with estrogen receptor positive breast cancer and stratified according to PR

3 讨论

近几十年来，随着社会发展和生活水平不断改善，肥胖问题逐渐成为人们关注的公共卫生问题。有研究发现［11-13］肥胖与结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌等的发生、发展、预后之间存在关联，还有研究表明［14］肥胖是乳腺癌独立的预后因素。目前，由于BMI 操作简便，被应用于肥胖程度的判定，因此关于肥胖的研究中BMI 被广泛使用［15］。本研究结果显示，在入组的ER 阳性乳腺癌患者中，未调整混杂因素时，BMI ≥24 kg/m2患者死亡风险为BMI ＜24 kg/m2的1.923 倍；对混杂因素进行校正后，前者死亡风险为后者的1.916 倍。根据PR 状态分层后，在PR 阴性的ER 阳性乳腺癌患者中，BMI ＜24 kg/m2患者OS 优于BMI ≥24 kg/m2患者（P=0.007），在PR 阳性患者中，两组OS 差异无统计学意义，提示BMI 与乳腺癌死亡之间的关系可能与PR 状态有关。

研究表明［16］BMI 对乳腺癌有预后意义，并且发现肥胖患者淋巴结转移数更多。有研究［17］显示超重肥胖的乳腺癌患者预后差的可能机制是脂肪组织过多，导致胰岛素样生长因子1 等生长因子分泌过多。本研究显示超重肥胖的ER 阳性乳腺癌患者死亡风险高，这与上述研究结论一致。

研究表明［18］，PR 阴性乳腺癌患者比PR 阳性患者无复发间隔（RFI）时间更短，并且是独立的预后因素，可以作为芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗的预测工具。本研究同样发现PR 阴性ER 阳性的超重肥胖乳腺癌患者死亡风险更高。PR 状态改变超重肥胖与乳腺癌预后之间关系的具体机制尚不完全清楚，但目前有几个假设。研究表明［19］，PR 表达可以下调PI3K-AKT 通路。有研究发现［20］PR 在ER 阳性细胞中具有抗肿瘤作用，抑制PR 的表达可导致肿瘤更具侵袭性。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心的回顾性研究，可能会导致选择偏倚。其次，由于样本量小，可能导致统计结果偏差，随访时间较短，中位随访时间仅4.0 年。第三，BMI 测量仅在基线时进行，有可能一些患者的体质量会有所改变。

综上所述，本研究结果与先前的研究一致，对于ER 阳性乳腺癌患者，超重肥胖与乳腺癌预后差相关，然而本研究还发现，这似乎只有在PR 阴性的情况下才会如此。PR 对于ER 阳性乳腺癌患者BMI 与预后关系的影响具体机制目前尚不清楚，需要进一步的研究来提供更多的证据。