药品生产设备的清洁验证方法研究

吴穷

摘要：顾名思义，药物生产设备清洁通常指在某一特定情况下，采取1种或1系列清理技术、手法，实现在药品生产设备上实现除污去杂的过程，以降低后续药品生产的受污染几率。而药品生产设备的清洁验证则是药企对设备清洁成效、清洁方法的有效性、清理草案的可靠性予以验证（是否与清洁标准保持一致）及确认的过程。本文从实际出发，着重对药品生产设备的清洁验证方法研究予以深入探究，以供参考。

关键词：药品生产;生产设备;清洁验证;验证方法

医学药品企业以及医药产品生产厂家在进行药品制造以生产环节中，不可避免地会直接或间接地接触到药物生产设备，并在生产设备留有残余。此后，如果不及时有效地对药品生产加工设备予清洁处理，极有可能会使其受到污染，对后续医药产品的生产与制造带来极大的负面影响。由此可见，针对药企开展药品生产设备的清理方法、清洁步骤以及清洁验证方法展开的深入探究很有必要。

1.标记物、清洁溶剂的合理选用

标记物、清洁溶剂的选用应该立足于药物产品本身的物理与化学性质，并在此基础之上，有针对地选取科学合理的标记物、清洁溶剂

1. 1清洁标记物的选择

一般情况下，因为设备在产品生产环节，可能接触各个种类，因此，首先应对目标产品所具有的活性成分的理化性质予以分析，如目标产品的溶解度大小、毒性强烈程度、黏性大小、浓度多少等。其次，若药企生产药品的种类繁杂，则必须根据性质将药物进行分组区别，如水油针共用的配液罐，水溶脂溶性提取物共用的浓缩罐等。普遍来说，溶解度小、毒性大的产品作为清洁标记物比较适宜。

1.2清洁溶剂的选择

清洁溶剂必须严格按照产品组的实际情况，并结合标记物的综合性质予以有效选择。其一，原则上应该禁止使用市面上所出售的清洗剂，这是因为清洗剂使用之后所带来的剩余杂质还需进行清洁验证，可能带来一些潜在隐患。其二，具有良好水溶性的产品组应该选用热水、酸碱性水最为适宜。其三，对于水溶性较低的产品组，C2H5OH为最优选择;CH3CHOHCH3、CH3COCH3等溶剂为次优选。此外，需要特别注意的是：某一些溶剂诸如CH3CN、CHCl3等均不可以作为清洁剂，另外，还应该在药品生产企业中安置防爆与防污染的装置，以防万一。

2.清洗方法的合理选择

在针对药物生产环节进行设备清理方式的选择的时候，必须考虑设备自身情况，并对生产设备进行分析评定之后，方可选择适宜的清理方式。一般来说，药企在生产特定药品过程中所用的专用设备无须对其进行残余检验，只需对微生物进行清洁验证。然而，对于共用设备而言，应该结合设备自身的原料、形态及结构的具体情况，将其进行初步分类;随后，选择擦洗法清洁方法对容易拆卸且能够擦洗的装置予以清洁;若设备整体性较强且无法擦拭清理，则需要运用冲洗法予以清理。

3.药品生产设备清洗草案的确定

在对药品生产设备进行清洁之前，首先必须明确清洗内容。清洗草案所涵盖的具体内容如下所示：一、了解设备并明确清洗目标，二、选择清洗工具，三、选择清理材料（如什么品类的清洗剂、消毒剂等），四、明确药品生产设备的拆卸情况，五、制定洁后消毒策略的制定及其操作流程，六、洁后进行检测，七、保存方式的确定。除此之外，清洁草案还必须对影响药品生产设备清洗效果稳定的条件予以注明。举个简单的例子，在选取冲洗法清理悬浮剂的时候，必须明确药物生产与清洁之间的周期间隔，这是由于长时间的干燥条件使得残余物对后续设备的清洁效果会造成一定程度的影响。对于清理长距离管道时，必须确定冲洗液流速及其时间;假使采用手动清洁结晶罐时，对还必须溶煤量与药液之间的高度关系予以说明。

4.药品生产设备验证清洗草案

4.1采集样本

4.1.1擦拭取样点的合理选择

搽拭取样点主要由：与医学药品接触频率较高、接触次数较多的搅拌桨，因结构特点造成清理障碍的阀门、管接处以及难以实现冲洗操作的投料口等。此外，对于药物生产的设备均应选择2个及以上的取样点，并予以图示以便于后续操作。

4.1.2 擦拭取样法

一般情况下，擦拭取样法应该严格按照新版GMP所规定的操作标准予以执行，并通过棉签进行样品取样。利用擦拭取样法进行样本采集的时候，所挑选的取样点面积是随即变化的，它会根据药品生产设备的复杂性大小与规格差异发生改变。擦拭取样法在观察、选定待检设备的清洗位置时具有高效、准确的特点，在清洁一些比较难清洁的设备区域，尤其对于具有干燥、溶剂性较差的残余物的设备的清洗具有十分显著的优势。

4.1.3冲洗取样法

该方法作为间接取样方式，操作极其便利，只需选取合适的取样瓶对洗出液予以收纳便可。该种方式的缺陷明显，受制于取样方式的原因，设备中原本残留的不易处理容易积留在药品生产设备的缝隙，有可能使得该过程所收纳的残余物的浓度与其真实浓度有所偏差，致使冲洗取样的信息不具有代表性。基于此，可以在冲洗取样法的基础之上辅之以擦拭取样法，进而对难清洗的位置予以拆卸取样并加以确认。若药品生产设备的剩余物仍与清洗标准不符，则需要在之后的冲洗过程中，对该药品生产设备的零部件予以拆卸擦拭，进而保障药品生产设备的清洁效果。

4.2取样方法验证

普遍来说，取样方法验证需要将取样回收率试验来对取样方式的合理性、可行性予以验证。首先，需要选择和药品生产设备一致的板材、区域，分别均匀喷洒已知浓度、不同体积的标记物对照样品液，并保障标记物对照品的表面浓度范围能涵盖真实残留浓度。其次，待其干燥后选用适宜的清洁溶剂予以擦拭，并回收标记物对照品。比如说：量取一定量的活性物质1，添入医用酒精形成一定浓度的溶液，在此基础上上，分别加入上述溶液2.5ml、3.0ml、3.5ml，均匀喷至于12块干净无菌的钢板，待其干燥之后再让棉签沾湿50%的酒精予以擦拭，随后进行回收转移、验证。

5.药品生产设备清洁检验方法的验证

第一、专属性。专属性具体指在杂物、辅料等物质存在的条件下，针对药品生产设备进行检测所选择的检验方法可以对待检物质予以审验评定，具有准确性和有效性的特点。第二、灵敏度。检验仪器在测定标记物的过程中必须保障高灵敏性。高效液相色谱便是高灵敏性检测仪器的代表之一，此外，总有机碳测定法的灵敏性强、反应快捷，将其运用至药品生产设备的清洁可以获得极佳的效果。第三、线性及范围。必须事先配备6个及其以上可以完全覆盖中间浓度的标准液，一般在分析方法浓度的0.5-1.5倍浓度区间最为适宜。第四、精密度测定。在进行精密度的测定环节中，必须至少取标准液予以严格检测，测定次数至少为5次，且相对标准偏差必须小于等于0.1，回收率的相对标准偏差必须小于等于0.15。第五、检测限与定量限测试。普遍采用信噪比法，并要求检测限为噪音3倍左右，而定量限为噪音的10倍左右。第六、保持标记物溶液的稳定性，此过程需要在适宜条件下，对标记物溶液予以为期两天内的稳定性检测与评定，进而保障数据的真实性。第七、在清洁有效期内对检测数据予以分析考察，并对检验结果予以精准有效的审验评定。

结束语

综上所述，设备清理作为药企制药过程中不可或缺的核心一环，其重要性不言而喻。我国药企应该在了解药物特性以及生产设备的基础之上，有针对性地建立一套行之有效、切实可行的清洁流程，并结合实际情况对清洁验证方法予以策略优化，进而保障检测结果的真实有效性，以保障药物生产质量，促进药企的长效发展。

参考文献

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