基于专利信息挖掘与验证的五味子安神用药规律研究△

王月茹，谢伟

1.陕西国际商贸学院，陕西 咸阳 712000；

2.陕西步长制药有限公司，陕西 咸阳 712000

随着全球化理念深入人心，各业态的发展节奏明显加快，失眠成为临床常见病、多发病。其是以不能获得正常睡眠且影响日间工作及日常生活为临床特征的一类疾病。中医药是临床防治失眠的有效方法之一，能够显著增加失眠患者睡眠时间，改善睡眠质量[1]。五味子药食两用的历史久远，《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版中收录有南、北五味子2 个品种，药用基原分别为木兰科植物华中五味子Schisandra sphenantheraRehd.et Wils.及木兰科植物五味子S.chinensis（Turcz.）Baill的干燥成熟果实，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心之功效，用于久嗽虚喘、心悸失眠等[2-3]。

“公开换保护”是专利成为合法权利的核心特征，专利信息的利用必然成为助推医药产业快速发展的有力举措。世界上最新的发明创造，90%以上是通过专利文献完整、迅速地传播，充分利用专利信息可缩短60%的研发周期，节约40%的科研经费[4]。为此，挖掘分析已公开的五味子文献信息，对该中药的守正创新是一个值得尝试的探索。

本研究对五味子专利文献进行技术信息挖掘，并统计分析具有安神功效的遣药配伍规律，对相关研究结果进行信息验证，以期为五味子的药、食效用开发及专利审查提供参照，为充分挖掘已公开技术信息提供可行路径[5]。

1 信息来源与分析方法

1.1 信息来源

专利信息分析数据库：智慧芽PatSnap。采用并联方式的检索式如下：IPC（A61K36/00）；CLMS_ALL（五味子）；LEGAL_STATUS：（授权）；ISD：[20000101 TO 20200731]；PATENT_TYPE：（发明）。

1.2 专利信息筛选

1.2.1 有效专利文献分析的信息纳入标准 1）授权发明且法律状态有效；2）权利要求书中至少包含五味子或南五味子；3）专利文献所记载的制药用途必须为人用药范畴。

1.2.2 “失眠”用药规律分析的专利信息纳入标准 1）同一组成配伍的同族专利信息，仅纳入1篇；2）对于五味子单方专利文献不纳入样本数据来源，如五味子有效成分提取技术、含量检测方法、炮制工艺及制药新用途等；3）因专利的地域性特征，国际专利并未遵照中医药的组方配伍规则，因此该部分专利文献不纳入范畴。

1.3 信息统计规范

避免因药物别称、炮制规格、用药部位等因素给用药配伍规律的挖掘带来不准确、不统一的影响，参照《中国药典》2020 年版统一规范相关药材名称。有学者在研究中也做相应的规范处理，如双花、二花为金银花，苦杏仁为杏仁，姜半夏、法半夏为半夏，煅龙骨、煅牡蛎为龙骨、牡蛎等[6]。

1.4 数据分析

以信息查全率和查准率为考察指标，对本研究中所构建的专利信息检索式进行反复调整，且经过人工逐一核对、去噪，运用Excel 2010、智慧芽PatSnap 等工具的分析统计功能，对五味子1720 条有效授权发明信息进行聚类分析。

采用中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承计算平台”（V3.0）“数据分析”功能，摸索设置聚类分析的适宜参数，挖掘其内在联系[7-8]。五味子安神功效的用药配伍规律分析实验中，设定100%可信度区间，设置支持度为10；聚类分析模块采用无监督聚类分析的K-means 算法，将K值设置为4，聚类拟合出五味子配伍实现安神功效的新组方[9-10]。

2 结果

2.1 专利信息挖掘

截至2020 年7 月31 日，五味子相关有效发明专利共计1720件，其中中国专利1476件，分布于中国25 个省、直辖市，并呈现出“实体产业为主，高校院所为辅”的鲜明特点。具体而言，在产业实体中，天士力医药集团股份有限公司、石家庄以岭药业股份有限公司、天津中新药业集团股份有限公司、江苏康缘药业股份有限公司、江西汇仁药业股份有限公司等6 家共拥有112 件有效专利[11]，为当前五味子相关技术的重点专利权人，与该药材在实际市场运营的行业地位基本趋于一致，充分体现了专利信息与产业发展相辅相成的基本规则。

2.2 安神功效用药规律分析

2.2.1 关联规则 根据初步试分析的样本信息，设定“中医药传承计算平台”支持度为10，置信度为1，五味子安神功效的相关药物组成数据有573 条，其中，对药组合频次≥15 次的有8 个，五味子-酸枣仁组合频次最高，为52 频次；角药组合频次大于等于10 次有8 个，五味子-酸枣仁-远志组合的频次最高，为16频次。统计结果见表1～2、图1。

表1 五味子安神功效的配伍对药组合（频次≥5）

表2 五味子安神功效的配伍角药组合（频次≥10）

图1 五味子安神功效组合配伍的关联规则

2.2.2 聚类拟合配伍组方 通过无监督聚类分析，基于本研究有效信息，与五味子配伍拟合安神功效的组方有4 个，分别为五味子-酸枣仁-丹参-地黄、五味子-酸枣仁-茯苓-远志、五味子-酸枣仁-香附-川芎、五味子-黄芪-党参-当归，其中样本数最多的配伍组合为五味子-酸枣仁-丹参-地黄，为五味子发挥安神功效的最优组方。聚类拟合曲线图见图2。

图2 五味子安神功效的聚类拟合配伍组方曲线

3 信息验证

对所挖掘的专利价值信息，如五味子安神功效用药配伍规律等，择取具有安神功效的国家药品标准及上市中成药予以实证验证，以便更好地揭示出“权利-技术-经济”之三位一体循环联动的客观规律。在上述验证中，遵循平行比对原则，具体相关的验证信息纳入、排除及药味规范等内容，与1.2、1.3项下要求相同。

3.1 药品标准具有安神功效的制剂验证

经信息梳理，排除相同组方不同剂型及五味子单方制剂等因素，在《国家中成药标准汇编》[12]《国家药品标准新药转正标准》[13]中，包含五味子发挥安神功效的成方制剂有79个，共涉及162味中药。遵照平行、单独比对原则，设置同等的录入规则及置信度，对所述药品标准样本进行数据分析及模型拟合，结果见表3～4及图3。

表3 五味子实现安神功效的配伍对药组合频次（频次≥29）

图3 五味子安神功效组合配伍的关联规则-药品标准验证

进一步分析表4～5、图3可知，与五味子配伍发挥安神功效的对药组合中，频次≥29的8对组合中有7 对组合与上述专利文献所公开的信息完全一致，如五味子-酸枣仁、五味子-远志、五味子-麦冬、五味子-茯苓等；五味子配伍实现安神功效的角药组合中，其频次≥21 的8 个组合中3 个组合与五味子专利文献信息分析结果完全一致，有五味子-酸枣仁-远志、五味子-远志-麦冬、五味子-远志-当归，充分验证了相关信息内容的一致关联性。

表4 五味子实现安神功效的配伍角药组合（频次≥21）

同时，对上述药品标准中记载的79 个安神复方中药制剂，通过K-means算法进行无监督聚类分析，K值设置为4，拟合出其安神功效的新配伍组方，有五味子-酸枣仁-丹参-地黄、五味子-地黄-茯苓-当归、五味子-天麻-麦冬-人参、五味子-酸枣仁-麦冬-地黄，其中核心新组方五味子-酸枣仁-丹参-地黄与本研究中专利信息挖掘拟合组方完全一致。具体拟合曲线结果见图4。

图4 五味子安神功效的聚类拟合配伍组方曲线-药品标准验证

3.2 上市安神中成药产品验证

根据“米内网”数据检索分析发现，2019 年，我国上市销售的安神补脑类中成药，在全国公立医疗机构销售总额约32亿元，其中销售额排名前10的中成药产品中，组方包含五味子的有5 个，分别是百乐眠胶囊（3 亿元）、清脑复神液（2.7 亿元）、枣仁安神胶囊（1.5 亿元）、九味镇心颗粒（9800 万元）、参芪五味子片（8000 万元），上述5 个中成药产品总计销售额占比约28%。其中除了清脑复神液有广州花城药业有限公司和四川中方制药有限公司2家生产企业外，其余4个产品均为独家品种，生产企业依次分别是扬子江药业集团有限公司、国药集团同济堂制药有限公司、北京北陆药业股份有限公司和康县独一味生物制药有限公司。

对上述5 个安神制剂处方组成进行分析，且与本研究五味子专利文献聚类拟合的配伍组成比较，其中，百乐眠胶囊组方配伍中包括了五味子-酸枣仁-丹参-地黄、五味子-酸枣仁-茯苓-远志拟合组方；清脑复神液组方配伍中包括了五味子-酸枣仁-丹参-地黄、五味子-酸枣仁-茯苓-远志拟合组方；九味镇心颗粒组方配伍中包括了五味子-酸枣仁-茯苓-远志拟合组方；枣仁安神胶囊由五味子、酸枣仁和丹参3 味药配伍组成，亦完全被五味子-酸枣仁-丹参-地黄拟合组方所包含；参芪五味子片由五味子、黄芪、党参和酸枣仁配伍组成，部分被五味子-黄芪-党参-当归拟合组方所包含，其中，酸枣仁则是专利信息中所揭示出的用于安神功效的高频次药材。

4 讨论

通过中国知网和国家专利数据库检索分析，2017—2019 年公开发表的医药主题科技文献分别是63万、65万、64万多篇；2017—2019年公开医药主题的专利文献52 万多件。可见，科技文献和专利文献是新时代下医药科学研究成果表征的重要载体，蕴藏着丰富的可被挖掘利用的有价值信息。据此，本研究以产业化应用为导向，经过专利文献、药品标准、产业化3 个维度交互性验证，挖掘分析形成诸如“五味子-酸枣仁-丹参-地黄”安神配伍组合，对五味子安神的临床应用提供可靠依据，为中药专利信息提供一种经产业化验证的利用模式。

当前，中医药专利授权及确权审查规则未形成统一规则，特别是中药复方中遣药配伍的创造性评判问题，已成为专利申请人、审查员及相关公众争议的焦点。因此，本研究所述有关五味子的遣药配伍规律是完全遵照中医药理论指导，且经过市场、标准、文献等信息验证的挖掘信息，其公开后可变成遵循“中医药本色”的现有技术，为“非显而易见性”的创造性评判提供一种较为折中、可信服的专利性评价蓝本。

“剂量是中医药的不传之秘”是业内共识。专利文献是一种合法私有权利的背书，为此，对于剂量这一重要的权益保护点，大多设置了多重且复杂的隐藏式的信息记载，这一特征是其与科技文献信息的主要区别之一。本研究前期对于剂量配比也尝试进行了相应的梳理、统计，由于拟分析用药剂量信息较为复杂，需要更进一步的筛选和分析比对，对此将在后续研究中再予以完善分析。