细菌性脑膜炎患儿抗生素有效治疗后脑脊液白细胞计数持续异常的临床分析

周晓华，李彩霞，林广裕，林创兴，蔡晓莹，陈派镇

(1．汕头大学医学院第二附属医院儿科，广东 汕头 515041；2．中山大学附属第三医院儿科，广东 广州 510630)

细菌性脑膜炎是儿童常见的急性中枢神经系统感染性疾病，具有较高的致死性和致残性[1-2]。儿童细菌性脑膜炎多发生在5岁以内，尤其是婴幼儿[3]。目前，国内外在儿童细菌性脑膜炎的治疗上已基本达成共识，均主张早期选择有效的抗生素治疗，而治疗疗程及停药指征国内外意见略有差异。国外指南推荐疗程均按照脑脊液培养结果制定，对于培养结果阴性、脑脊液白细胞明显增多患者的抗生素使用疗程则无统一推荐意见。《诸福棠实用儿科学》第8版的停药指征为：完成疗程时症状消失、退热1周以上，脑脊液细胞数少于20×106/L且均为单核细胞、蛋白和糖正常，病原体检查阴性[4]。有研究表明，治疗结束时脑脊液检查结果部分异常不一定预示复发，可能是因为脑脊液中细菌早已消失[5]。在临床中，确有一部分细菌性脑膜炎患儿临床症状消失，抗生素使用疗程已足够，外周血白细胞及炎症指标恢复正常，而脑脊液白细胞计数仍存在异常。目前对于此类患儿是继续使用抗生素还是停药观察的研究很少。本文对此类患儿资料进行回顾性分析，探讨细菌性脑膜炎患儿临床抗生素有效治疗超过30 d后脑脊液白细胞计数仍持续异常的可能机制及停用抗生素的指征，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月—2019年6月汕头大学医学院第二附属医院收治的经规范治疗30 d后脑脊液白细胞计数仍异常的20例细菌性脑膜炎患儿。其中男性15例，女性5例，年龄15 d～132月，平均(39.73±44.97)个月。所有入选患儿均符合世界卫生组织细菌性脑膜炎监测病例分类标准(改良版)[6]。病例筛检标准：(1)急性起病，有发热(腋温≥38℃)；(2)临床表现为头痛、意识改变、拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、抽搐发作、前囟饱满或隆起、脑膜刺激征阳性。临床诊断标准：1项以上脑膜炎临床症状或体征及以下2种情况之一：脑脊液白细胞计数＞100×106/L或脑脊液白细胞计数(10～100)×106/L，且有以下之一：脑脊液外观改变或葡萄糖＜400 mg/L或蛋白＞1 000 mg/L。实验室确诊标准：符合临床诊断标准以及至少1项细菌性病原体检测阳性。20例患儿中符合临床诊断标准的15例，符合实验室确诊标准的5例，其中1例无乳链球菌(血培养)，2例人葡萄球菌亚种(血培养)，1例肺炎链球菌(脑脊液培养)，1例表皮葡萄糖球菌(血培养、脑脊液培养)。见表1。本研究经汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会审查批准，所有入选患儿的监护人均签署知情同意书。

表1 20例细菌性脑膜炎患儿一般资料

1.2 治疗方法

20例患儿入院后给予常规检查、脑脊液检查、影像学检查等，确诊细菌性脑膜炎后根据国内外细菌性脑膜炎的相关治疗指南给予有效、有针对性的抗生素及对症治疗。使用单种抗生素治疗2例(美罗培南1例、万古霉素1例)；联合使用2种抗生素治疗10例(头孢曲松+青霉素1例、头孢他啶+青霉素1例、美罗培南+万古霉素3例、万古霉素+头孢曲松5例)；联合使用3种抗生素治疗8例(美罗培南+万古霉素+头孢他啶3例、美罗培南+万古霉素+头孢曲松3例、美罗培南+头孢他啶+青霉素1例、万古霉素+美罗培南+青霉素1例)。疗程早期视情况进行退热、镇静、降颅压等对症支持治疗。所有患儿均定期(7～10 d)复查脑脊液。

2 结果

所有患儿治疗44 d内临床症状及外周血炎症指标(白细胞、C反应蛋白)均恢复正常，影像学检查未见明显异常，但抗生素疗程30 d时患儿脑脊液白细胞计数仍高于20×106/L。住院期间延长使用抗生素，抗生素疗程30～82 d，平均(45.30±14.15)d，其中3例患儿出院时脑脊液白细胞计数恢复正常(分别住院32、64、39 d)，17例患儿出院时仍高于正常值(出院后定期随访13例，失访4例)。出院后定期随访的13例患儿，出院时脑脊液白细胞计数为(20～110)×106/L，平均(47.15±29.18)×106/L；脑脊液生化指标基本在正常范围内(其中3例糖略低，分别为1.86、1.90、2.11 mmol/L；4例蛋白略高，分别为683、597、1 047、451 mmol/L；氯化物均正常)。13例患儿出院后无再使用抗生素，仅给予口服维生素等一般治疗，并要求其每2周回院复查脑脊液。最后有10例脑脊液白细胞计数恢复正常，恢复正常时间32～138 d，平均(71.31±27.23)d，除病例5的脑脊液蛋白(560 mg/L)略高外，其他患儿的脑脊液糖和蛋白也均恢复正常。另有3例患儿出院后无临床症状表现，随访后期拒绝复查CSF。见表2。

表2 20例细菌性脑膜炎患儿治疗及随访情况

3 讨论

脑脊液培养阳性的细菌性脑膜炎患儿，国内外基本上均推荐静脉滴注有效抗生素，抗生素治疗疗程无太大差别，脑膜炎奈瑟菌性脑膜炎5～7 d，流感嗜血杆菌性脑膜炎7～14 d，肺炎链球菌性脑膜炎10～14 d，无乳链球菌性脑膜炎14～21 d，李斯特菌性脑膜炎至少21 d，需氧革兰氏阴性杆菌脑膜炎21～28 d[7-11]。而对于脑脊液培养阴性的细菌性脑膜炎患儿，国内外抗生素治疗疗程意见不一致，国内也无明确的疗程建议。停药指征一般为：完成疗程时症状消失，退热1周以上，脑脊液细胞数少于20×106/L，且均为单核细胞，蛋白及糖正常[1]。2008年欧洲神经病学学会联盟指南中，脑脊液培养结果阴性但脑脊液白细胞明显增多患儿，有效抗生素疗程为10～14 d[9]。2016年欧洲临床微生物学和感染病学会指南抗生素推荐疗程为＞14 d[11]。按以上指南或建议推荐的“标准抗生素疗程”，有部分患儿的脑脊液常规、生化检查在相当长的时间内仍不能恢复正常[12-14]。Cabral等[15]建议，对于无并发症的细菌性脑膜炎患者，如临床及其他实验室指标均达到停药指标，但脑脊液蛋白仍未正常(＜1 g/L)和(或)糖仍低但＞2.0 mmol/L，可停药观察[15]。徐青青等[16-17]报道，有极少部分细菌性脑膜炎患儿临床症状好转后脑脊液白细胞计数仍较长时间持续异常[16]。但如果脑脊液白细胞计数仍不能恢复正常是否可停药，上述指南及文献均无明确推荐，造成临床上的困扰：一方面担心抗生素使用疗程不足，细菌性脑膜炎患儿病情复发甚至导致治疗失败并留有远期后遗症；而另一方面，抗生素的过度治疗不仅对患儿疾病没有帮助且会带来细菌耐药隐患，且部分患儿脑脊液白细胞计数恢复正常的时间难以预测。如本文病例11和12，分别在病程114、138 d时仍未降至正常(最后家属拒绝复查脑脊液)。

细菌性脑膜炎的发病基础为受感染的神经细胞表面存在膜抗原，机体可产生相应的抗体并与之结合，同时激活补体，通过体液免疫或细胞免疫反应引起神经细胞损伤。一般而言细菌性脑膜炎脑脊液细胞学进展分为渗出期(发病3 d)、增殖期(发病3 d后)、修复期(发病10 d后)三期，其中增殖期可出现炎症复发或进入慢性期。炎症复发的脑脊液细胞学特点为嗜中性粒细胞的再次增多；慢性期脑脊液细胞学特点为单核细胞比例增高，淋巴细胞和嗜中性粒细胞数量大致相等[18]。脑脊液恢复情况通常如下：细菌消失(脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌24～48 h，个别可达96 h；革兰氏阴性杆菌脑膜炎5 d，个别可达2～3周)，糖恢复正常，细胞数减少直至正常，最后蛋白降至正常[11]。但临床上有少数患儿在全身炎症指标和脑脊液糖及蛋白均恢复正常后，脑脊液白细胞计数一直高于正常，这可能由于细胞因子介导的炎症反应在脑脊液细菌清除后可继续存在较长时间所致[19]。综上所述，细菌性脑膜炎患儿脑脊液指标变化(糖低、蛋白高、细胞数高)，是病原体感染后炎症反应及代谢紊乱的结果，而单纯的白细胞计数升高并不一定直接反映细菌的持续存在，也不能预示颅内感染未完全控制。对于这一小部分患儿在抗生素等治疗下病原体已被杀灭，而外周血炎症、脑脊液生化指标基本恢复正常，仅有单纯的脑脊液白细胞计数较长时间未降至正常，可考虑为感染控制后遗留的无菌性炎症所致。

本研究中，10例患儿脑脊液白细胞恢复正常时间为(71.31±27.23)d，其中最长近4个月脑脊液白细胞计数才完全恢复正常，但所有随访患儿均完全停用抗生素且病情无复发。因此，如果按照脑脊液白细胞计数指标来决定是否停用抗生素可能不适用于所有患儿。本文研究结果提示：如果细菌性脑膜炎有效抗生素疗程已足够，临床症状消失，外周血炎症指标及脑脊液生化指标均基本恢复正常，头颅影像学检查无明显的活动性炎症异常表现，仅脑脊液白细胞计数仍有增高的情况下，应选择谨慎停用抗生素，密切观察、定期随访并复查脑脊液直至脑脊液白细胞计数降至正常，以避免抗生素的不合理长期使用。

本研究的局限性在于本组病例未能全部获得明确的病原学诊断。2016版《欧洲临床微生物和感染病学会急性细菌性脑膜炎诊治指南》[11]中指出未使用抗菌药物前脑脊液培养的阳性率为60%～90%，而培养前已应用过抗生素，阳性率则降低至10%～20%。本组病例的细菌培养阳性率为20%。Li等[20]报道细菌性脑膜炎病原学阳性率仅为2.2%。近年宏基因组二代测序技术在儿童急性细菌性脑膜炎中的临床应用越来越受到关注，如Wilson等[21]使用宏基因组二代测序技术对58例颅内感染患者进行检测，其中的32例(55.17%)作出了病原学诊断。但宏基因组二代测序技术也存在如下不足：(1)背景和污染核酸的干扰；(2)假阴性；(3)假阳性；(4)微生物数据不完善；(5)RNA病毒检出率低；(6)胞内菌和部分真菌检出率低；(7)缺乏有效性检验；(8)不能判断微生物的活性等[22-24]。因此今后进一步的研究，应正确选择恰当的病原学检测方法，以期获得更加可靠的临床证据。