IL-22在肝纤维化发生发展中的作用

孟昱希， 霍丽娟

1 山西医科大学第二医院 消化内科， 太原 030001； 2 山西医科大学第一医院 消化内科， 太原 030001

肝纤维化是慢性肝损伤过程中以持续的炎症反应和细胞外基质(ECM)进行性沉积为特征的慢性瘢痕愈合反应的结果[1]。肝星状细胞(HSC)激活在肝纤维化发生发展中起中心环节作用[2]。然而肝纤维化是可逆的[3]，逆转肝纤维化和防止其进展为肝硬化至关重要。IL-22是新近发现的一种细胞因子，在肝病过程中具有抗炎、促炎双重作用，在不同病因所致的肝纤维化中发挥不同作用。本文主要就IL-22在各种病因所致肝纤维化中的作用及可能的机制进行综述。

1 IL-22概述

IL-22是2000年由Dumoutier等[4]使用IL-9刺激T淋巴瘤细胞系时发现，因其结构与IL-10具有同源性，故最初被命名为IL-10相关T淋巴细胞源性诱导因子。IL-22主要由活化的CD4+T淋巴细胞[包括辅助性T淋巴细胞(Th)22、Th17、Th1]、γδT淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和NKT淋巴细胞产生，巨噬细胞、中性粒细胞和成纤维细胞也能产生IL-22[5]。IL-22受体(IL-22R)是由IL-22R1和IL-10R2组成的异源二聚体，IL-10R2在多种细胞中广泛表达，而IL-22R1主要表达于消化系统、呼吸系统、皮肤等器官的上皮细胞，在单核细胞、B淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞中均不表达，所以IL-22不直接调节免疫细胞[6]。在肝脏中IL-22R1表达于肝细胞、肝祖细胞和HSC表面[7]，结合后的IL-22、IL-22R1和IL-10R2复合物主要通过启动下游酪氨酸激酶-信号转导和转录活化因子(JAK-STAT)信号通路发挥作用，主要是STAT3。IL-22还可以活化p38激酶、c-jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路[8]。

2 IL-22在不同病因所致肝纤维化中的作用

2.1 病毒性肝炎/肝纤维化 在我国，病毒感染导致的肝纤维化在临床上最为多见，尤其是HBV和HCV。在慢性HBV或HCV感染者中，IL-22表达水平显著升高[9-10]。但IL-22在病毒性肝炎患者炎症和肝纤维化中的作用尚不完全清楚。

有研究[10]表明，慢性乙型肝炎(CHB)患者肝组织中IL-22的表达与炎症分级和纤维化分期呈显著负相关，提示IL-22可能对CHB患者肝脏炎症/纤维化发挥保护作用。Feng等[11]研究表明，在CHB患者体内，炎性细胞产生IL-22，其可能通过STAT3信号通路促进肝祖细胞增殖和组织修复，进而发挥保护作用。但Zhao等[12]研究发现，在HBV感染的肝硬化患者和慢性肝脏炎症/纤维化的HBV转基因小鼠模型中，IL-22可促使Th17向肝脏炎症部位募集，并且产生更多的IL-22，形成正反馈循环，加重慢性肝脏炎症和促进肝纤维化进展。Zhao等建立的慢性肝脏炎症/纤维化小鼠模型诱导了T淋巴细胞免疫反应，募集Th17向肝脏浸润，产生IL-17发挥促炎作用，且有研究[13]表明，IL-22在IL-17存在的情况下可能失去其保护作用，甚至具有致病性。CHB患者肝组织中IL-22的表达升高可能是机体通过增加IL-22的产生进而发挥促进组织修复和保护肝脏的作用，并且医学中的相关性并不等同于发病机制。因此，产生上述看似相互矛盾结果的原因可能与疾病模型、肝脏损伤程度、免疫微环境、细胞因子间的相互作用等因素有关。

IL-22在HCV感染相关肝纤维化中被证实有促纤维化作用。Wu等[14]研究发现，HCV感染者肝脏中IL-22阳性细胞数量的增加与纤维化分期评分和慢性肝炎到肝硬化的临床进展呈正相关。体外实验中，IL-22通过抑制LX-2细胞凋亡和促进其增殖，增加α平滑肌肌动蛋白(αSMA)表达和胶原蛋白的产生。但也有研究[15]表明，IL-22对慢性HCV感染者有保护作用，而IL-22的抑制剂IL-22结合蛋白(IL-22BP)可加重慢性HCV感染者的纤维化和肝硬化。

IL-22在病毒性肝炎/肝纤维化病程中可能表现出促炎与保护的双重效应，可能是由于IL-22主要由T淋巴细胞产生，病毒性肝炎/肝纤维化的病程中伴随复杂的免疫调节，IL-22在肝脏中发挥的双重作用可能与不同的致病条件、疾病的不同阶段及免疫微环境等因素有关[5]，IL-22抗炎和促炎之间的平衡可能决定了其在肝纤维化中作用的转归，确切机制还有待于进一步深入研究。

2.2 酒精性肝病(ALD) ALD病理范围广泛，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。2014年全球酒精与健康状况报告[16]显示，酒精滥用导致的肝硬化约占全球肝硬化的50%，因此酗酒是晚期肝纤维化的主要原因之一。

在小鼠酒精性肝损伤模型中，重组IL-22可以通过激活STAT3通路介导上调抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，抗氧化基因MT-1和MT-2，抑菌功能相关基因lipocalin 2；下调脂肪酸转运蛋白的表达，从而减轻肝脏脂肪变性、肝损伤和氧化应激。在慢性酒精喂养小鼠和ALD患者肝内检测不到IL-22，而IL-22R1的表达明显升高，因此ALD患者对外源性IL-22可能非常敏感，IL-22有望成为ALD一线治疗药物[17]。在ALD小鼠模型中，3-吲哚乙酸水平降低，肠道IL-22的产生减少，补充3-吲哚乙酸或利用工程菌增加肠道IL-22水平，可诱导肠道胰腺再生性基因(Reg)3γ的表达，从而减轻乙醇诱导的脂肪性肝炎[18]。本课题组研究[19]发现，IL-22可抑制乙醛诱导的HSC活化和增殖，这可能与其促进Nrf2核易位和增强Nrf2-Keap1-ARE的活性有关。综上所述，IL-22在酒精性肝损伤和纤维化中发挥保护肝脏和抗纤维化作用，可能与其上调抗凋亡、抗氧化、抑菌功能等相关基因表达有关。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是指在没有明确肝损伤因素(如过量饮酒、药物或某些遗传性疾病)的情况下，发生肝脏脂肪变性的肝病谱系[20]，包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。在小鼠中，IL-22通过激活STAT3下调脂肪生成基因的表达，减少脂肪堆积，上调包括Reg3在内的抗凋亡基因的表达[21-22]。

Zai等[23]研究发现，肝靶向表达IL-22基因能明显减轻高脂饮食小鼠肝脏脂肪变性，其保护机制与IL-22激活肝脏特异表达的STAT3/ERK1/2级联和Nrf2/SOD1信号转导通路以及调节脂质代谢相关基因的表达有关。Zhu等[24]研究表明蓝莓联合益生菌治疗在体外可显著减少NAFLD细胞内脂滴和甘油三酯(TG)积聚，当IL-22缺乏时脂滴和TG含量显著增加，在体内蓝莓联合益生菌能显著改善NAFLD大鼠的血清指标和病理程度，而IL-22沉默则明显消除该效应，提示IL-22在蓝莓联合益生菌治疗NAFLD过程中起重要作用，其可能是通过激活JAK1/STAT3信号通路和抑制凋亡因子Bax发挥作用。此外还有研究[25]发现，与野生型罗伊乳杆菌相比，分泌IL-22的罗伊乳杆菌显著降低饮食诱导肥胖小鼠的肝脏重量和TG水平，改善小鼠脂肪肝。因此IL-22可能是治疗非酒精性脂肪性肝炎的潜在靶点，需要深入研究来证实它对人类的益处。

2.4 原发性胆汁性胆管炎(PBC) PBC属于自身免疫性肝病，是一种小叶间肝内胆管非化脓性破坏导致的慢性胆汁淤积性肝病。遗传和环境因素相互作用导致该病发生，并导致胆汁淤积和进行性纤维化发生[26]。

有研究[27]报道，剔除编码IL-22的基因可以减轻2OA-BSA免疫小鼠模型门管区炎症和胆管损伤，减少IFNγ分泌，提示IL-22可能促进PBC的进展。但也有研究[28]发现，IL-22可以减少2-OA-OVA免疫小鼠模型肝脏淋巴趋化因子CCL5、CCL19、CXCL9和CXCL10水平，抑制淋巴细胞浸润，显著改善门静脉炎症，且炎症改善程度与IL-22水平呈正相关，证明IL-22在该PBC模型中具有显著治疗潜力。在2-OA-OVA免疫小鼠的淋巴组织中没有检测到IL-22R1，表明IL-22直接作用于淋巴组织，其治疗效果可能与淋巴细胞归巢有关。因此，IL-22在PBC小鼠模型中发挥不同作用考虑可能与小鼠模型构建、作用部位及机制、免疫微环境及细胞因子间相互作用等因素有关，具体机制及细胞因子间的交互作用还需要进一步研究。

2.5 其他病因导致的肝损伤 在多种动物模型包括CCl4诱导、胆管结扎等肝损伤模型中，IL-22均能够有效抑制肝纤维化的进展。Kong等[29]研究发现，通过IL-22转基因小鼠或外源性注射过表达IL-22的腺病毒可减轻CCl4诱导的肝纤维化，并加速其消退，IL-22可能通过激活STAT3/SOCS3/p53信号轴诱导HSC衰老，发挥抗肝纤维化作用。Hu等[30]研究发现，IL-22对HSC抑制作用主要体现在抑制细胞增殖而不是促进其凋亡，IL-22减少炎性细胞因子、αSMA和胶原生成，IL-22/STAT3通过调节miR-200A和β-catenin的表达来抑制HSC活化，从而抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化。此外，Meng等[31]对胆管结扎诱导的小鼠肝纤维化模型研究发现，IL-22可使I型胶原和αSMA mRNA的表达显著减少，提示IL-22具有抗纤维化作用。

综上所述，IL-22在ALD和NAFLD中发挥明确的肝脏保护和抗纤维化作用，在HBV、HCV感染所致肝纤维化以及PBC中发挥抗炎、促炎双重作用。IL-22的保护作用主要与促有丝分裂、抗凋亡、抗氧化和抗菌基因表达有关，在NAFLD中脂肪生成相关基因表达减少。在病毒性肝炎中IL-22可能通过招募Th17促进炎症和纤维化。IL-22的保护作用和病理作用之间的平衡可能决定了其在肝纤维化中作用的转归，而这种平衡与IL-17或者IL-22BP等水平有关，这些细胞因子在不同的疾病和疾病阶段表达水平不同。

3 小结及展望

肝纤维化过程中常伴随着肝细胞损伤、炎症反应、氧化应激等发生，IL-22已被证明在多种肝纤维化模型(例如酒精性肝纤维化、CCl4诱导的肝纤维化等)中可以通过促进肝再生或者抗纤维化从而发挥保护肝脏的作用，因此IL-22可能成为肝纤维化潜在的治疗靶点。重要的是，IL-22R1的表达仅限于肝细胞、肝祖细胞和HSC，且对肝脏特异性IL-22转基因小鼠的研究中没有发现明显的不良表型[9]，因此IL-22治疗的副作用可能更少。还有研究发现，IL-22能够促进现有肝癌细胞的增殖和存活[32]，然而表达高水平IL-22的转基因小鼠并未发生肿瘤，表明IL-22不会触发肝癌发生[9]，但应避免将其用于肝癌患者。IL-22在HBV、HCV感染所致肝纤维化以及PBC等疾病中发挥抗炎、促炎双重作用，还需要进一步深入探索和研究，以更好地了解IL-22在肝纤维化中的作用及相关机制，为肝纤维化治疗提供更多的思路和理论依据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：孟昱希负责查阅文献，撰写综述；霍丽娟负责修改及审校文章，并最后定稿。